肥胖相關(guān)性高血壓的研究進(jìn)展

狄紅杰 劉超

肥胖相關(guān)性高血壓的研究進(jìn)展

狄紅杰 劉超

近年來(lái),隨著肥胖發(fā)病率的飆升[1],與其密切相關(guān)的高血壓、糖尿病、冠心病等已經(jīng)成為全球面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。業(yè)已證實(shí),肥胖是高血壓發(fā)病的重要因素之一,但臨床上高血壓發(fā)病隱匿,肥胖與高血壓因果關(guān)系難以確定,因此肥胖相關(guān)性高血壓(obesity-related hypertension)可以是血壓升高繼發(fā)于肥胖,也可以是血壓升高先于肥胖。本文就該病的發(fā)病機(jī)制及治療的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

肥胖相關(guān)性高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎臟、血管內(nèi)皮功能紊亂等均發(fā)揮了重要作用。

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活化 交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)過(guò)度活化在高血壓的發(fā)生和/或發(fā)展中起主要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn),肥胖病人中腎臟和骨骼肌中SNS活動(dòng)度是增加的,其機(jī)制復(fù)雜,與高胰島素血癥、脂肪細(xì)胞因子的釋放、睡眠呼吸暫停綜合征等多種因素有關(guān)。

1.1.1 高胰島素血癥:目前認(rèn)為,胰島素抵抗是肥胖、2型糖尿病等一系列代謝紊亂發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。肥胖病人往往伴有高胰島素血癥,胰島素可以增加肌肉葡萄糖攝取以及對(duì)氧的需求,導(dǎo)致血管舒張并激活壓力感受性反射,使肌肉SNS活化。另外,早先的研究還發(fā)現(xiàn)胰島素可以直接作用于前腦、腎臟,活化SNS,進(jìn)而升高血壓。同時(shí),SNS活性增加又會(huì)進(jìn)一步加重胰島素抵抗,從而形成惡性循環(huán)。針對(duì)肥胖病人的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)采用低熱量飲食降低病人血胰島素濃度后,病人SNS活性以及血壓隨之下降。

1.1.2 脂肪細(xì)胞因子:脂肪組織不僅是機(jī)體能量?jī)?chǔ)存的主要場(chǎng)所,也是重要的內(nèi)分泌器官。其中白色脂肪組織可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α等[3],通過(guò)影響一系列代謝通路如磷脂酰肌醇激酶通路以及相互作用,導(dǎo)致SNS過(guò)度活化,進(jìn)而引起血壓上升,其中研究較多的是瘦素。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)激素,其受體主要在下丘腦表達(dá),在腎臟等外周組織也有少量表達(dá)。瘦素在調(diào)節(jié)食欲、能量消耗及交感神經(jīng)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究表明在嚴(yán)重肥胖癥病人中瘦素水平升高,即存在瘦素抵抗。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),在肥胖并存在瘦素抵抗的動(dòng)物中,瘦素降低食欲及促進(jìn)代謝的作用被抑制,而對(duì)交感神經(jīng)的作用卻沒(méi)有影響,即存在選擇性瘦素抵抗[4]。在人體的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平升高可以增強(qiáng)腎臟、腎上腺、脂肪組織等部位的交感神經(jīng)興奮性[5]。

1.1.3 睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS):肥胖與OSAS密切相關(guān)[6]。目前OSAS導(dǎo)致SNS過(guò)度活化的機(jī)制還不是很清楚,有研究者認(rèn)為OSAS病人睡眠時(shí)由于氣道不暢,氣道阻力增高,呼吸淺慢或暫停,導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥反復(fù)發(fā)生,進(jìn)而刺激中樞和外周化學(xué)感受器,興奮SNS。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度激活 肝臟、脂肪組織、心臟、腦、腎上腺等組織均可合成RAAS成分,包括腎素、醛固酮和血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)及血管緊張素(Ang)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等一系列激素及相應(yīng)的酶。因此除了血循環(huán)之外,脂肪組織也存在著完整的RAAS,它是除肝臟外RAAS的最主要來(lái)源。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖病人SNS的過(guò)度活化導(dǎo)致RAAS過(guò)度激活,使病人體內(nèi)醛固酮不適當(dāng)?shù)卦龈摺Ａ硗?研究還發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥、瘦素可直接增加腎小球組織內(nèi)RAAS的主要組分Ang Ⅱ水平,并使AGT、AngⅡ受體1 mRNA表達(dá)上調(diào)而激活RAAS。

1.3 腎臟鈉排泄功能的失常 肥胖病人由于腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變,如腎小球的“三高”(高壓力、高灌注、高濾過(guò)),加上胰島素抵抗、腎內(nèi)SNS和RAAS過(guò)度激活以及炎癥標(biāo)志物和脂肪細(xì)胞因子水平增高(如瘦素、腫瘤壞死因子-α等)共同作用,腎臟功能往往受到影響,腎臟壓力性尿鈉排泄作用受損,鈉重吸收增加,機(jī)體水鈉潴留,血壓升高。

1.4 血管內(nèi)皮功能障礙與炎癥反應(yīng) 血管內(nèi)皮功能障礙是血管損害的始動(dòng)因素,由于胰島素抵抗等原因,肥胖病人往往伴有血管內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)等活性降低[7],內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒血管因子減少,縮血管因子增多,血管阻力增加,血壓升高。

此外,脂肪細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α,白細(xì)胞介素-6和單核細(xì)胞趨化蛋白-1等,可以造成血管彈性減退及微血管功能障礙,促進(jìn)血壓升高。

2 綜合管理

肥胖相關(guān)性高血壓的治療包括控制肥胖及其相關(guān)代謝紊亂以及控制血壓。一項(xiàng)隨訪2～3年的研究發(fā)現(xiàn),肥胖病人體質(zhì)量每下降1 kg,收縮壓就會(huì)下降1 mmHg[8]。因此,減重治療對(duì)肥胖相關(guān)性高血壓的治療至關(guān)重要。目前本病的治療措施包括生活方式干預(yù)、降壓藥物治療、減肥藥物治療以及減重手術(shù)。

2.1 生活方式干預(yù) 和其他代謝性疾病一樣,生活方式干預(yù)是肥胖相關(guān)性高血壓治療的基礎(chǔ)。其中飲食和運(yùn)動(dòng)治療是目前最主要的生活干預(yù)方式,另外也包括戒煙,限酒,心理調(diào)節(jié)和壓力管理等。

許多研究已經(jīng)證實(shí)低熱量飲食以及組分限食(低脂、低糖、高蛋白飲食等)可以有效降低病人的體質(zhì)量,并改善與之相關(guān)的高血壓、糖尿病等代謝紊亂。另外我們還要建議病人減少鈉鹽攝入,增加鉀、鈣、鎂的攝入。

運(yùn)動(dòng)治療包括有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)和柔韌性訓(xùn)練等。研究發(fā)現(xiàn),單純有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)體質(zhì)量以及血壓控制作用有限[9],但聯(lián)合飲食控制則可加強(qiáng)其治療效果。同樣,無(wú)氧運(yùn)動(dòng)也可以顯著降低病人血壓,降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[10]。

生活方式干預(yù)的作用毋庸置疑,但我們還應(yīng)該看到,其最大障礙是病人長(zhǎng)期依從性差。另外,一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn),生活方式的減重效果在6月時(shí)達(dá)到頂峰,7年后竟然完全消失[11]。因此,雖然生活方式干預(yù)對(duì)肥胖相關(guān)性高血壓病人十分重要,但往往還需要藥物的干預(yù)。

2.2 降壓藥物治療 目前臨床有超過(guò)100種降壓藥通過(guò)不同的機(jī)制應(yīng)用于高血壓的治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑、利尿劑等常用降壓藥對(duì)肥胖相關(guān)性高血壓都有效[12],但很少有人會(huì)關(guān)注降壓藥物對(duì)這類(lèi)病人特別是那些合并有代謝綜合征的肥胖病人的不良反應(yīng)[13]。

大量證據(jù)表明ACEI和ARB不僅能拮抗心臟、腎臟、血管、脂肪等臟器和組織RAAS的激活,降低血壓,還可改善病人胰島素抵抗、減輕脂肪病變[14],因此被多個(gè)國(guó)際組織推薦為肥胖相關(guān)性高血壓的一線用藥[15]。

另一類(lèi)常用降壓藥是CCB,研究發(fā)現(xiàn)它沒(méi)有明顯減重作用,對(duì)肥胖病人的糖脂代謝也沒(méi)有不良影響。

雖然利尿劑是高血壓治療的一線用藥,但它有劑量依賴性不良反應(yīng),如脂質(zhì)代謝紊亂、增加胰島素抵抗等,因此對(duì)于合并糖尿病等代謝紊亂的肥胖病人并非首選,但考慮到國(guó)人攝鹽量明顯超標(biāo),利尿劑可減輕鈉水潴留和容量負(fù)荷,因此建議病人可以使用小劑量利尿劑(如12.5～25 mg氫氯噻嗪)。

β受體阻滯劑可拮抗SNS激活,但長(zhǎng)期大劑量使用可能加重胰島素抵抗及體重增加[16],因此,只有當(dāng)病人合并心肌梗死、心力衰竭或明顯SNS激活時(shí)才考慮應(yīng)用β受體阻滯劑。

2.3 減肥藥物 根據(jù)最新的肥胖治療策略[17],對(duì)于BMI≥27,且合并有肥胖相關(guān)并發(fā)癥者,或單純BMI≥30者,需要在生活方式的干預(yù)下,進(jìn)行減肥藥物治療。

臨床上治療肥胖的藥物按其作用機(jī)制分為食欲抑制劑和脂肪吸收抑制劑兩類(lèi)。目前在我國(guó)臨床使用的抑制食欲的減肥藥是腸促胰素類(lèi)藥物(大劑量使用的利拉魯肽),Meta分析顯示,無(wú)論肥胖和超重病人是否合并糖尿病,該藥物均有輕微的減肥和降壓作用[18]。

另一類(lèi)藥物是脂肪吸收抑制劑,目前被批準(zhǔn)使用的是奧利司他,也具有輕微的降壓作用[19]。

迄今為止,還沒(méi)有一個(gè)減肥藥物能夠滿足長(zhǎng)期應(yīng)用有效且安全、無(wú)明顯不良反應(yīng)的要求,因此,減肥藥在本病的治療中還處于輔助地位。

2.4 減重手術(shù) 自20世紀(jì)90年代以來(lái),減重手術(shù)進(jìn)展迅猛,其在肥胖癥的治療中顯示了顯著的療效和良好的安全性[20]。目前,各大權(quán)威組織都建議嚴(yán)重肥胖的病人以及合并糖尿病、高血壓等慢性疾病的肥胖病人接受減重手術(shù)治療。目前臨床最常用的術(shù)式有腹腔鏡下Roux-en-Y胃旁路術(shù)和袖狀胃切除術(shù)等。總體來(lái)說(shuō),減重手術(shù)可以減少病人超出正常范圍體重的70%,高血壓緩解及改善率可達(dá)75%左右,對(duì)于嚴(yán)重肥胖的高血壓病人減重手術(shù)是一個(gè)理想的選擇,但一定要加強(qiáng)術(shù)后維生素和微量元素等缺乏引起一系列并發(fā)癥的防治。

3 小結(jié)和展望

總之,肥胖相關(guān)性高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、腎臟功能下降、血管內(nèi)皮功能紊亂、炎癥等因素共同作用,導(dǎo)致心搏出量及總的外周血管阻力的增加,從而引發(fā)高血壓,但我們還需要更深入的研究來(lái)闡明其確切機(jī)制。

正是由于本病機(jī)制復(fù)雜,肥胖相關(guān)性高血壓需要生活方式的干預(yù)、降壓藥、減肥藥以及必要時(shí)減重手術(shù)進(jìn)行綜合管理。我們還應(yīng)該特別注意,本病的治療最終目的是降低病人心血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、減少靶器官損害,因此除了減輕體質(zhì)量、控制血壓外,我們還需要關(guān)注病人的血糖、血脂等代謝紊亂,從而使病人真正獲益。

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狄紅杰 教授

210028江蘇省南京市，南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科

劉超，Email： liuchao@nfmcn.com

R 544.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.004

2017-01-20))