無(wú)肝硬化乙肝患者肝癌發(fā)病影響因素分析

魏 燕，楊 陽(yáng)，王 赭，陳 堅(jiān)，蔣雪花，陳 勇，楊 龍

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無(wú)肝硬化乙肝患者肝癌發(fā)病影響因素分析

魏 燕1，楊 陽(yáng)2，王 赭3，陳 堅(jiān)1，蔣雪花2，陳 勇3，楊 龍2

目的 探討無(wú)肝硬化乙肝相關(guān)肝癌患者的發(fā)病因素。方法 收集2004-01至2015-12月我院就診的原發(fā)性肝癌共1000例。根據(jù)是否有肝硬化分為肝硬化組(n=934例)及無(wú)肝硬化組(n=66例)，回顧性分析2組患者的一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等資料，對(duì)無(wú)肝硬化乙肝相關(guān)肝癌患者的發(fā)病因素進(jìn)行χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。結(jié)果 單因素分析表明2組患者在年齡、是否飲酒、是否重疊丙型肝炎病毒感染、是否合并高血壓、基線血清e(cuò)抗原狀態(tài)及血清HBV DNA水平、是否行抗病毒治療與是否有肝癌家族史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；將其納入多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示飲酒(OR=0.176，P=0.002)、有高血壓病史(OR=0.505，P=0.039)、基線血清HBV DNA水平偏低(OR=0.031，P<0.001)、既往未行抗病毒治療(OR=7.268，P<0.001)、有肝癌家族史(OR=0.487，P=0.010)是無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者直接進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 對(duì)于有飲酒史、有高血壓病史、基線血清HBV DNA水平偏低、既往未行抗病毒治療及有肝癌家族史的無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝癌的發(fā)生。

乙型肝炎；肝癌；肝硬化；影響因素

對(duì)于大部分乙肝相關(guān)肝癌患者，其發(fā)病一般都會(huì)經(jīng)歷慢性乙型肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌的漫長(zhǎng)演變過(guò)程，然而有少部分慢性乙型肝炎患者，當(dāng)確診原發(fā)性肝癌時(shí)尚未出現(xiàn)肝硬化[1，2]。有研究認(rèn)為，這可能與合并丙型肝炎病毒感染及飲酒有關(guān)[3，4]。但目前尚存在許多爭(zhēng)議，其重要影響因素及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。本研究回顧性分析了我院近年來(lái)1000例乙肝相關(guān)肝癌患者相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，旨在為進(jìn)一步探討無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2004-01至2015-12我院腫瘤內(nèi)科、感染科及普通外科門診及病房就診的患者作為研究對(duì)象。原發(fā)性肝癌的診斷符合我國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2011年版肝癌診療規(guī)范[5]；慢性乙型肝炎的診斷符合慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[6]；排除繼發(fā)性肝癌、合并自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝硬化及人類免疫缺陷病毒(human immuno deficiency virus，HIV)感染；經(jīng)手術(shù)治療患者通過(guò)病理組織診斷是否肝硬化，無(wú)病理患者通過(guò)影像學(xué)、B超及生化檢查綜合判斷。

1.2 觀察指標(biāo) 采用回顧性的方法，指定2名主治醫(yī)師負(fù)責(zé)收集患者性別、年齡、吸煙及飲酒史，是否重疊丙型肝炎病毒感染，是否合并高血壓及糖尿病等基礎(chǔ)疾病，基線乙肝血清標(biāo)志物及基線血清HBV DNA水平，抗病毒治療史及肝癌家族史等資料。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清HBV DNA檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法檢測(cè)，儀器采用美國(guó)ABI公司ABI7300型PCR儀，檢測(cè)最低檢測(cè)值為300 copies/ml；乙肝標(biāo)志物等免疫學(xué)指標(biāo)采用ELISA法進(jìn)行檢測(cè)；生化指標(biāo)采用美國(guó)雅培公司全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.4 影像學(xué)檢查 上腹部超聲采用美國(guó)飛利浦iU22彩色超聲診斷系統(tǒng)；肝臟及門脈系統(tǒng)CT采用德國(guó)西門子公司Syngo 64排螺旋CT；肝臟MRI采用德國(guó)西門子公司MAGNETOM Skyra 3.0T智能磁共振成像系統(tǒng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，分類變量比較采用χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入1000例，男926例，女74例；年齡35～73歲，中位年齡44.6歲；根據(jù)是否有肝硬化分為肝硬化組934例及無(wú)肝硬化組66例。

2.2 單因素分析結(jié)果 肝硬化組與無(wú)肝硬化組在性別、吸煙情況及是否合并糖尿病方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在年齡、是否飲酒、是否重疊丙型肝炎病毒感染、是否合并高血壓、基線血清e(cuò)抗原狀態(tài)及血清HBV DNA水平、是否行抗病毒治療、有否有肝癌家族史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組乙肝肝癌患者一般資料比較 (n;%)

2.3 多因素非條件Logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的自變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果提示飲酒、有高血壓病史、基線血清HBV DNA水平偏低、既往未行抗病毒治療、有肝癌家族史是無(wú)肝硬化患者直接進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 非肝硬化乙肝肝癌組非條件性多因素Logistic回歸分析

3 討 論

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)發(fā)布指南[7]指出：對(duì)于無(wú)肝硬化的慢性乙型肝炎患者，密切監(jiān)測(cè)的范圍包括大于40歲以上亞洲男性、大于50歲以上亞洲女性,以及非洲裔人群。但由于這個(gè)推薦的建議基于的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，因此被認(rèn)為不能代表美國(guó)無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者并發(fā)原發(fā)性肝癌實(shí)際的比率和相關(guān)危險(xiǎn)因素[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)，飲酒史、高血壓病史、基線HBV DNA水平偏低、既往未行抗病毒治療、有肝癌家族史是無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者直接進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，飲酒引起的死亡病例中肝臟疾病占70%[10]。飲酒可以增加乙肝肝硬化患者并發(fā)原發(fā)性肝癌的概率已經(jīng)得到了普遍的共識(shí)[11-13]，有高血壓病史的無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎患者較有肝硬化的慢性乙型肝炎患者并發(fā)原發(fā)性肝癌的概率高，目前機(jī)制尚不明確，但國(guó)內(nèi)已有相關(guān)研究提示合并高血壓的乙肝肝硬化患者更易于并發(fā)肝癌，提示高血壓對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)生有促進(jìn)作用[14]。

既往研究表明，血清病毒載量越高，慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)越大[15]，但本研究結(jié)果提示基線血清HBV DNA偏低的慢性乙型肝炎患者較病毒高的患者更容易直接進(jìn)展為肝癌。近年來(lái)有研究報(bào)道，經(jīng)恩替卡韋抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者中，診斷乙肝相關(guān)肝癌時(shí)有高達(dá)44.6%的患者無(wú)肝硬化[16]，雖發(fā)生機(jī)制未明，但同時(shí)也提示臨床醫(yī)師對(duì)于血清HBV DNA不高的無(wú)肝硬化慢性乙型肝炎仍應(yīng)保持高度警惕，密切監(jiān)測(cè)病情以免漏診。肝癌的發(fā)生存在家族聚集性已經(jīng)得到相關(guān)研究的證實(shí)。文獻(xiàn)[1]發(fā)現(xiàn)，在無(wú)肝硬化的乙肝相關(guān)肝癌患者中，有肝癌家族史的患者相比較于有肝硬化的乙肝相關(guān)肝癌患者顯著增多，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無(wú)肝硬化的慢性乙肝患者，仍不能放松對(duì)肝癌發(fā)生的監(jiān)測(cè)，特別是有飲酒史、高血壓病史、基線HBV DNA水平偏低、既往未行抗病毒治療及有肝癌家族史的患者，應(yīng)作為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象。筆者建議，可適當(dāng)增加患者腹部B超或MRI的檢查頻次，以免出現(xiàn)漏診造成不良后果。但本研究也存在一些不足之處：(1)納入的1000例肝癌患者中僅66例無(wú)肝硬化，且男女比例相差較大，可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能偏低；(2)因本研究是回顧性分析，失訪患者較多，未能進(jìn)一步研究?jī)山M患者的生存狀況；(3)因獲得患者的病理資料較少，在診斷是否有肝硬化時(shí)多依靠影像學(xué)檢查，可能會(huì)出現(xiàn)診斷偏差。因此，下一步擬開展前瞻性研究，嚴(yán)格篩選納入病例標(biāo)準(zhǔn)，密切隨訪，對(duì)無(wú)肝硬化的慢性乙型肝炎患者直接進(jìn)展為肝癌的影響因素做出更加精準(zhǔn)的判斷，為臨床工作提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(2016-11-14收稿 2017-02-21修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Influencing factors of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma patients without cirrhosis

WEI Yan1,YANG Yang2,WANG Zhe3,CHEN Jian1,JIANG Xuehua2,CHEN Yong3,and YANG Long2.
1.Department of Oncology, 2. Department of Infectious Diseases, 3. Department of General Surgery, Shanghai Municipal Corps Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Shanghai 201103, China

Objective To investigate the risk factors of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma patients without cirrhosis.Methods A total of one thousand hepatocellular carcinoma patients were collected between January 2004 and December 2015-at Shanghai Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force. The patients were divided into cirrhosis(n=934) group and non-cirrhosis(n=66) group according to whether there was cirrhosis of the liver. The general information and indexes of laboratory examination in both groups were analyzed retrospectively.χ2test and Logistic regression analysis were performed on the risk factors of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma patients without cirrhosis.Results The univariate analysis indicated that the difference in age, drinking of alcohol, overlap of hepatitis C virus infection, combination with hypertension, baseline serum e antigen status and serum HBV DNA levels, previous antiviral therapy and the family history of liver cancer were statistically significant between the two groups(P<0.05). The multivariate non-conditioned Logistic regression analysis of these eight factors indicated that drinking of alcohol(OR=0.176，P=0.002), combination with hypertension(OR=0.505，P=0.039), lower baseline serum HBV DNA levels (OR=0.031，P<0.001), previous antiviral therapy (OR=7.268，P<0.001) and the family history of liver cancer(OR=0.487，P=0.010) were independent risk factors which induce chronic hepatitis B to directly develop into hepatocellular carcinoma without cirrhosis.Conclusions Drinking of alcohol, combination with hypertension, low baseline serum HBV DNA levels, no previous antiviral therapy and the family history of liver cancer patients are possibly associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma.

hepatitis B; hepatocellular carcinoma; cirrhosis; influence factor

魏 燕，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

201103，武警上海總隊(duì)醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科，2.感染科，3.普通外科

楊 龍，E-mail：yyandcg@sina.com

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