中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

劉 凱，孟宏濤，吳月利 綜述 李戰寧 審校

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綜 述

中藥防治阿爾茨海默病的研究進展

劉 凱1，孟宏濤2，吳月利3綜述 李戰寧2審校

中藥；阿爾茨海默病；神經退行性疾病；抗炎

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種病理學特征包括神經纖維纏結、老年斑形成及中樞膽堿能神經元的大量死亡與丟失的神經退行性疾病，臨床癥狀主要表現為記憶障礙、失語、失認、抽象思維和計算力損害及人格和行為的改變。AD是繼癌癥、心血管疾病及腦卒中致人類死亡的第四大病因[1]，好發于老年人群，嚴重危害老年人的身體健康和生活質量，隨人口老齡化日益嚴重，AD發病率呈現逐漸上升趨勢。AD的發病機制尚未完全明確，經過研究學者對AD與各發病因素的大量研究，廣泛認為與Aβ沉積、神經細胞凋亡、蛋白質異常修復[2,3]及自由基損傷等有關。目前尚無可治愈AD的藥物，中藥作為我國傳統醫藥，在治療AD方面有著悠久的歷史并有很大的研究空間。因此，筆者對治療AD的常用中藥的研究進展進行總結，為治療阿爾茨海默病藥物的進一步研究提供參考。

1 中藥有效成分對AD的影響

1.1 黃酮類

1.1.1 淫羊藿苷(Icariin，ICA) 為小檗科植物淫羊藿的干燥莖葉提取物，具有增加心腦血管血流量、促進造血功能、提高機體骨代謝及免疫功能、補腎壯陽和抗衰老等功效，是目前國內重點研究治療AD的重點中藥有效成分之一。Jin等[4]發現，淫羊藿苷可能通過刺激NO/cGMP信號通路和誘導NOS亞型等作用顯著地改善APP/PSI轉基因鼠的學習記憶能力。有學者研究淫羊藿苷對SAMP8小鼠的神經保護作用，結果顯示淫羊藿苷可明顯改善SAMP8小鼠的學習記憶能力，并得出結論，淫羊藿苷的作用機制可能通過有效降低小鼠體內MDA、NO的水平，從而抑制乙酰膽堿酯酶活性，降低腦組織中的一氧化氮合酶(NOS)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及超氧化物歧化酶(SOD)的活性[5]。

1.1.2 黃芩苷 是從唇形科植物黃芩的干燥根中分離出的一種黃酮類化合物，其具有抗炎、抗氧化及免疫調節作用，有報道指出黃芩苷對多種腦損傷模型具有神經保護作用[6]，李振華等[7]發現黃芩苷可減輕AD 的腦損傷作用，其機制可能是黃芩苷可抑制炎性介質環氧合酶-2( COX-2) 的表達。

1.1.3 葛根素 系由豆科植物野葛干燥根中提取分離得到的活性成分。具有提高免疫，保護心肌細胞及抗血小板聚集等作用。已有研究證實葛根素可改善 AD 模型大鼠的學習記憶能力。梅崢嶸等[8]研究發現葛根素對阿爾茨海默病的防治與β-分泌酶蛋白表達的下調、抑制β-分泌酶的活性、減少Aβ的形成有關。

1.2 生物堿類

1.2.1 吳茱萸堿 為蕓香科植物吳茱萸的主要有效成分之一，具有健胃、止痛、降血壓及抑制腫瘤等作用，對AD及卒中具有一定療效。王冬梅等[9]對吳茱萸堿和柚皮苷改善APPswe/PSΔE9轉基因癡呆模型小鼠學習記憶能力進行研究，結果顯示吳茱萸堿與柚皮苷均可降低小鼠尋找平臺時間，并得出結論，吳茱萸堿可抑制炎性反應，調節炎性細胞因子的分泌改善小鼠學習記憶能力，柚皮苷可通過改善線粒體功能、降低氧化應激以及抗Aβ寡聚體引起的毒性損傷作用，且二者聯合應用更能明顯改善APPswe/PSΔE9癡呆型小鼠的學習記憶能力。

1.2.2 川芎嗪 是從傘形科植物川芎中提取的吡嗪生物堿類單體，其對中樞神經系統具有保護作用，臨床上常用于閉塞性血管疾病、脈管炎、冠心病等疾病治療。研究發現川芎嗪可穩定細胞膜、促進細胞膜完整及正常海馬神經元生長，對谷氨酸興奮性神經毒性起拮抗作用，從而降低因谷氨酸引起的細胞死亡率。并可拮抗因谷氨酸毒性作用引起的神經元功能受損，改善神經元的合成、乙酰膽堿酯酶的分泌，延緩或防止谷氨酸毒性引起的膽堿能神經元死亡[10]。

1.2.3 黃連素 亦稱小檗堿，是從毛茛科植物黃連根莖中提取的異喹啉類生物堿成分，具有抗炎、抗病毒、抑菌及調脂等作用。有研究表明黃連素對 AD 具有良好的治療作用，可明顯提高 AD模型大鼠的學習記憶能力。研究發現黃連素對AD有預防和治療作用，其機制可能與阻斷PI3K和MAPK途徑、減少核因子-κB(NF-κB)的入核，導致前炎性細胞因子 IL-6、單核細胞趨化因子(monocyte chemoat-tractant protein)、COX-2 和 iNOS 表達的降低有關[11]。

1.3 皂苷類 人參皂苷Rd、Rh2在人參皂苷中含量豐富，為人參的主要活性成分之一，對神經系統具有營養和保護作用。Qiu等[12]研究顯示人參皂苷Rh2可以有效降低Aβ40和Aβ42的濃度，同時可減少腦組織內老年斑形成，從而提高AD模型大鼠學習記憶及認知能力。Li[13]注射OA200 ng至SD大鼠雙側腦室造模后，用人參皂苷Rd(10 mg/kg)進行7 d預處理，14 d后處死大鼠，結果發現人參皂苷Rd對大鼠具有神經保護作用，并得出結論是人參皂苷Rd可提高PP-2A的活性，從而降低OA誘導的神經毒性和tau蛋白高度磷酸化，達到神經保護的作用。有研究表明人參皂苷Rd可明顯改善AD模型大鼠認知、記憶能力，其機制可能與緩解Aβ1-40所致的炎性反應、下調caspase-3蛋白有關[14]。

1.4 其他類

1.4.1 山茱萸環烯醚萜苷 為山茱萸的主要有效成分，其具有抗血栓及免疫抑制等作用，對神經系統等疾病具有較好的臨床效果。Zhao 等[15]通過研究山茱萸環烯醚萜苷(CIG)對學習記憶能力及細胞存活率的影響，發現CIG改善腦穹隆橫斷損傷所導致的認知功能障礙，并得出結論CIG可明顯改善NGF的表達，從而降低細胞色素C(Cytc)和Bax的表達，促進神經元的存活率及生長，并增加神經營養因子水平及提高突觸的功能和抑制海馬區神經元的凋亡有關。

1.4.2 原蘇木精A Zeng等[16]發現，它具有明顯抗氧化作用，其作用機制可能與其抑制脂多糖誘導的BV-2小神經膠質細胞NADPH氧化酶和iNOS的活性，調節CK14/TLR4依賴的IKK/lkB/NF-kB炎性反應通路，從而抑制NADPH氧化酶和iNOS的活性有關。

1.4.3 梔子 Sun等[17]發現，桅子對苷甲醛損害的SH-SY5Y細胞具有保護作用，其機制可能與caspase 3、caspase 9活性劑調節P53及Bcl-2的表達有關。

2 單味中藥對AD的影響

2.1 三七 為五加科多年生草本植物，具有散瘀止血、消腫定痛的功效，其主要活性成分是三七總皂苷，具有抗衰老及提高機體免疫力等作用。徐揚等[18]將45只老年大鼠隨機分為高劑量組、低劑量組及老年對照組，另選15只青年大鼠為青年對照組，對低、高劑量組分別注射不同劑量三七，青、老年對照組則予對應劑量生理鹽水，連續給藥30 d后測試各組大鼠的學習記憶能力，結果顯示高、低劑量組大鼠學習及記憶能力測試的正確率均高于青、老年對照組，同時實驗組大鼠的海馬神經元凋亡減少。

2.2 熟地黃 為玄參科地黃屬植物，味甘，性溫。具有補血滋潤、益精填髓功效。臨床上熟地黃對血管血栓形成綜合征具有良好抑制作用。沈云輝等[19]采用熟地黃灌胃法治療氯化鋁(AlCl3)擬癡呆模型小鼠，研究結果顯示熟地黃可提高AlCl3擬癡呆模型小鼠學習記憶能力，并得出結論，熟地黃在改善小鼠中樞膽堿能神經系統功能、調節谷氨酸(Glu)和C-氨基丁酸(GABA)水平及腦組織保護、維持中樞興奮性與抑制性氨基酸功能的協調作用有密切關系。

2.3 銀杏葉 為銀杏科銀杏干燥葉，其中含有豐富對人體有益的活性物質，如銀杏葉提取物(Einkgo biloba extract，EGb)對AD有較為理想的防治效果[20]，EGb 具有促進血液循環和改善認知等功能，可顯著提高 AD 患者認知、學習記憶能力，被公認為是“記憶增強劑”，EGb具有抑制 Aβ 神經毒性、清除活性氧自由基、促進神經元再生與修復及改善線粒體功能等作用[21，22]，是臨床上防治心腦血管疾病的重要藥物。夏世金等[23，24]研究結果顯示EGb761可抑制Aβ誘導的血腦屏障損傷，其機制與EGb761 抑制細胞凋亡及內源性活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成、晚期糖化終產物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)表達及改善細胞活力密切相關。EGb可通過促進熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)及葡萄糖調節蛋白78(glu-cose-regulated protein 78，GRP78)的表達，激活內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)和Akt信號通路，從而起到抑制Aβ神經毒性、保護神經功能。

3 復方中藥對AD的影響

3.1 黃連解毒湯 黃連解毒湯由黃芩、黃連、黃柏、梔子四味中藥組成，具有瀉火解毒功效，臨床常用于抑制炎性反應、止痛及對心腦血管疾病的治療。采用APP/PS1雙轉基因AD模型小鼠，觀察高、中、低劑量黃連解毒湯對炎性細胞因子IL-6和IL-1β含量的影響，研究表明黃連解毒湯各劑量組IL-6含量明顯低于模型對照組，其中黃連解毒湯大、小劑量組IL-6含量與陽性組比較顯著降低，中劑量組IL-6含量降低最為明顯。可知中劑量是治療AD的有效劑量，可以達到有效的血藥濃度[25]。因此，黃連解毒湯對AD具有一定的治療作用。

3.2 健腦益智湯 健腦益智湯由首烏、枸杞、黨參、五味子、田三七、山萸肉、當歸、丹參、白芍、淫羊霍等中藥組成。楊曉娟等[26]選取50只正常老年大鼠，隨機分為對照組、AD模型組、多奈哌齊組和健腦益智湯高劑量組和低劑量組。除對照組外其余各組均注射Aβ25-35至大鼠左側側腦室建立AD模型，分別灌胃給藥1個月后取出海馬，采用蛋白印跡法測凋亡相關蛋白的表達。研究表明健腦益智湯治療AD的作用機制與降低AD大鼠海馬Cyt-C、caspase-3和 caspase-9蛋白的表達水平密切相關。

3.3 復方地黃 復方地黃具有滋陰養血、益腎健脾、祛痰清瘀功效，對AD的治療有良好的效果。研究者采用 Morris水迷宮法篩選出60只健康Wistar大鼠，隨機分為正常組、模型組及復方地黃高、低劑量組(3.37，1.35 g/kg)，加蘭他敏組(0.6 mg/kg)。各組均注射Aβ25-35至大鼠雙側海馬區建立AD模型(每側10 μl)，注射8 d后灌胃給藥30 d，之后采用水迷宮檢測大鼠的學習記憶能力，用免疫組化、免疫印跡及實時熒光定量PCR檢測大鼠海馬Wnt通路相關蛋白軸蛋白(Axin)及細胞周期蛋白(Cyclin D1)的表達。研究表明復方地黃可提高AD模型大鼠學習、記憶能力，可得出結論，復方地黃與降低AD大鼠海馬Wnt通路相關蛋白Axin，增強Cyclin D1表達有關[27]。

總之，近年來，AD的發病呈逐年上升趨勢，并已成為現代醫學研究熱點之一，由于AD發病機制復雜，針對AD病因治療的藥物臨床試驗尚未取得較好療效。中醫認為AD的發病屬本虛標實，本虛在于心、腦、脾、腎等臟腑虛衰。《內經》云：“心主神明”“腦為髓海，為元神之府”“腎主骨生髓”，髓海空虛則腦失所養；標實在于痰濁、血瘀等閉阻清竅引起發病[28]。因此，臨床上多采用活血化瘀藥、補虛藥、開竅藥等單味中藥或復方中藥治療AD患者，在改善學習記憶能力和提高生活質量上有較好的療效。但中藥有效成分復雜，具有多途徑和多靶點等特征，使中藥治療AD的作用機制尚不明確，評價系統尚未形成。故而應結合現代科學技術及臨床試驗研究，探索科學、精確的研究方法，明確中藥治療AD的作用機制，形成一個科學、可靠和穩定的評價系統，不斷地發掘更有效的中藥方劑，為治療AD藥物的研究開創新局面，更好地繼承和發揚中醫藥事業。

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(2016-12-09收稿 2017-03-10修回)

(責任編輯 武建虎)

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劉 凱，本科學歷，主管藥師。

710054 西安，武警陜西總隊醫院：1.藥劑科，2.醫務處；3.315300，浙江省慈溪市第七人民醫院藥物依賴門診

吳月利，E-mail:2639068000@qq.com

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