基于Apriori關聯規則算法分析中藥注射劑不良反應

梁平，陳艷芬

（1．廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006；2．陽江市中醫醫院，廣東 陽江 529500）

基于Apriori關聯規則算法分析中藥注射劑不良反應

梁平1,2，陳艷芬1

（1．廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006；2．陽江市中醫醫院，廣東 陽江 529500）

目的：探究發生中藥注射劑藥品不良反應（ADR）與患者性別、年齡、過敏史、原患疾病、合并用藥、用藥時間、給藥途徑等相關因素之間的關聯，為臨床合理使用中藥注射劑提供參考。方法：采用數據挖掘關聯規則Apriori算法，對陽江市2012-2016年發生并上報的中藥注射劑ADR報告進行分析，采用支持度和置信度作為衡量關聯規則的強度。結果：發生ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病、合并用藥的關聯性較強。有過敏史和合并用藥的患者發生ADR的概率較高；原患疾病為心血管系統、神經系統疾病發生ADR累及的組織器官主要為全身性損害；而患有呼吸系統疾病的患者發生ADR主要為皮膚及附件損害；年齡＞70歲的患者，發生ADR累及組織器官主要是全身性損害。結論：利用關聯規則算法能有效分析發生中藥注射劑ADR的規律，為進一步分析ADR的發生提供有效參考。

中藥注射劑；藥物不良反應；關聯規則

隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，關于中藥注射劑安全性問題的報道逐漸增多。2001-2003年，77.32%的中藥不良反應是由中藥注射劑引起的，2004-2007年，中藥注射劑所引起的不良反應占中藥不良反應的80%左右[1]。2004-2012年，中藥注射劑引起的不良反應事件影響逐步升級，2015年廣東省收到的《藥品不良反應/事件報告表》中，中成藥占12.30%，例次數排名前20名的品種全部為中藥注射劑[2]，中藥注射劑帶來的藥害事件越來越多，必須對其安全性引起高度重視。

數據挖掘技術應用醫學、生物信息學、統計學、計算機學等相關領域知識，跟蹤、發現和評估藥品不良反應信號，提高藥品不良反應（ADR）檢測和分析的效率。相對傳統的ADR信息探索而言，數據挖掘方法能夠更快和更準確地識別潛在的ADR問題，而且擴展了藥品安全的視野和知識，能夠更好地為醫藥行業和監管部門決策提供支持[3-4]。開展ADR監測工作的根本目的就是通過對信息的分析，及時發現風險因素，采取有力措施有效控制，防范嚴重事件的重復發生。本文通過收集陽江市上報到廣東省ADR管理平臺的中藥注射劑不良反應報告，利用數據挖掘技術，對ADR數據進行分析，找出發生ADR時累及各組織器官與患者年齡、性別、原患疾病、過敏史、合并用藥、給藥途徑等的相關性，從而為研究中藥注射劑ADR發生規律提供參考，為臨床合理用藥提供指導。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本文數據來源于陽江市藥品不良反應監測中心提供的2012-2016年發生并上報的ADR報表，共15863份，保留所有中藥注射劑的ADR報告，剔除與挖掘目標不相關的ADR報告，共篩選出有效中藥注射劑報告1620份。

1.2 使用工具

使用IBM SPSS Modeler 14.1軟件中的數據挖掘分析組件，使用關聯規則Apriori算法對選取的ADR數據進行挖掘分析。

1.3 數據預處理

研究的數據屬性及其數據處理見表1。對形成的數據集進行預處理與數據探索分析，包括探索各個字段的分布狀況、規約冗余屬性、識別上報數據的缺失值，并對缺失值進行處理，根據建模的需要進行數據變換，得到標準化處理數據。

表1 原始屬性表

1.4 方法

1.4.1 關聯規則的定義 關聯規則[5]主要反映了事物之間的關聯性，對反映同一事物的一條記錄而言，若其具有特征屬性A的同時，也具有特征屬性B，則稱特征屬性A和B是關聯的，即A→B。本研究的目的就是通過這種關聯挖掘分析，提出有價值的發生ADR相關屬性間的相互關系。這種關聯性僅表現為“共生現象”，即兩者同時存在，但并不一定表現兩者之間必然存在前后因果的關系。

1.4.2 關聯規則的判定指標 通過數據挖掘得到的關聯規則也要進行驗證，可通過支持度和置信度作判斷。支持度表達了某一關聯規則在總體中發生的概率，是關聯規則重要性的定性度量。置信度表達了構成關聯規則的一個特征屬性A發生時，另一個特征屬性B的發生概率，反映了這兩個特征屬性之間關聯的強度。關聯規則時支持度和置信度分別滿足用戶給定閾值的規則。支持度閾值是指用戶指定的支持度的上下限。最小支持度是用戶或專家定義的衡量支持度的一個閾值，表示項集在統計意義上的最低重要性；最小置信度是用戶或專家定義的衡量置信度的一個閾值，表示關聯規則的最低可靠性，同時滿足最低支持度閾值和最小置信度閾值的規則稱為強規則[6]。

2 結果

2.1 ADR屬性連接強度網絡圖

在創建關聯規則模型節點之前，為了更直觀地看到ADR相關屬性之間的關聯程度，將“網絡”節點加入到流中，構建“ADR屬性連接強度網絡圖”，見圖1。

圖1 ADR屬性連接強度網絡

網狀圖中，線的粗細和深淺代表聯系的強弱，其中強鏈接有51條。可以直觀地看到發生ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病、年齡、合并用藥、用藥時間的聯系程度比較強。由圖1可以得知，ADR累及組織器官為皮膚及附件損害與過敏史、原患疾病、用藥時間、合并用藥、性別幾個屬性關聯性較強；ADR累及組織器官為全身性損害則與年齡、原患疾病、過敏史、合并用藥有較強關聯性；發生循環系統損害的強關聯屬性主要是過敏史、原患疾病、合并用藥。

2.2 關聯規則Apriori分析

用關聯規則Apriori算法對建模數據進行挖掘，經過多次調整并結合實際應用分析，選取建模的輸入參數為：最低支持度為10%、最低置信度為30%，設定“ADR累及組織器官”為輸出項，其他項為輸入項，得到121條規則，見圖2。

圖2 Apriori算法所形成的模型和部分關聯規則

結合臨床實際，對得出的規則進行評價，篩選出符合實際情況、有臨床參考意義的規則，列舉其中10條規則解讀如下。

規則1：原患疾病＝D3，過敏史＝C2，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H1，即當患者原患有呼吸系統疾病、無過敏史、用藥時間為當次用時，有68.85%的概率會發生累及皮膚及附件損害的ADR。

規則2：年齡＝B12，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當患者年齡≥80歲、合并應用其他靜脈注射劑時，有67.68%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

規則3：原患疾病＝D4 ，性別＝A2 ，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H5，即當患者原患心血管系統疾病，女性，合并應用其他靜脈注射劑時，有35.48%的概率會發生累及循環系統損害的ADR。

規則4：年齡＝B11，過敏史＝C2→ADR累及組織器官＝H2，即當患者年齡處于70～79歲，無過敏史時，有60.51%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

規則5：年齡＝B11，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H2，即當患者年齡處于70～79歲，用藥時間為當次用，有63.82%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

規則6：年齡＝ B9，原患疾病＝D5，過敏史＝C1→ADR累及組織器官＝H2，即當患者年齡50～59歲，原患神經系統疾病，有過敏史時，有53.82%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

規則7：年齡 ＝B11，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當患者年齡70～79歲，合并應用其他靜脈注射劑時，有63.35%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

規則8：年齡＝B8，原患疾病＝D2，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H5，即當患者年齡處于40～49歲，原患疾病為內分泌系統疾病，合并應用其他靜脈注射劑時，有42.68%的概率會發生累及循環系統損害的ADR。

規則9：年齡＝B9，性別＝A2，合并用藥＝E2，用藥時間＝G1→ADR累及組織器官＝H6，即當患者年齡50～59歲，女性，合并應用其他靜脈注射劑，用藥時間為當次使用時，有40.13%的概率會發生累及消化系統損害的ADR。

規則10：原患疾病＝D5 ，合并用藥＝E2→ADR累及組織器官＝H2，即當患者原患有神經系統疾病，合并應用其他靜脈注射劑時，有55.26%的概率會發生累及全身性損害的ADR。

3 討論

本研究將發生ADR累及的組織器官分別與患者的性別、年齡、過敏史、原患疾病、合并用藥、給藥途徑、用藥時間進行關聯分析，得出以下結論：ADR累及組織器官與過敏史、原患疾病和合并用藥的聯系程度比較強。有過敏史和合并用藥的患者發生ADR的概率較高，原患疾病為心血管系統、神經系統疾病發生ADR累及的組織器官主要為全身性損害，而原患呼吸系統疾病的患者發生ADR主要為皮膚及附件損害。發生ADR累及皮膚及附件損害的除了與過敏史、原患疾病、合并用藥幾因素關聯較強外，還與用藥時間（當次用）和性別（女性）關聯較強，而發生全身性損害的關聯因素中，年齡也是一個強關聯因素，年齡＞70歲的患者基礎疾病較多，發生不良反應的程度較為嚴重，主要涉及到全身性損害。

數據挖掘研究在中藥注射劑不良反應分析中有一定的優勢，但它的準確性受多種因素的影響，首先，數據挖掘是基于大樣本統計規律的，需要大量樣本數據的支持，由于受到數據量的限制，所得的結論難免存在片面和不完整；其次， ADR報告系統固有的局限性，如報告不完整、不準確、隨意性等問題也會影響到分析結果；再次，數據挖掘的結果要與專業知識相結合才能對其做出正確判斷。它不能充分考慮到患者的臨床信息，其測定的是不良反應數據庫中報告的觀察到的藥物與不良反應之間的相關性，必須要有詳盡的臨床病例隨訪和其他的調查，來驗證數據挖掘得出的假設。隨著ADR制度的完善與健全，記錄的數據量和完整性不斷增加，有效性不斷增強，所得分析結果也將會更加全面可信，對臨床合理用藥將起到重要的指導作用。

[1]Ji K,Chen J,Li M,et al.Comments on serious anaphylaxis caused by nine Chinese herbal unjections used to treat common colds and upper respiratory tract infections[J]. Regul Toxicol Pharmacol,2009,55(2):134-138.

[2]國家食品藥品監督管理總局.國家藥品不良反應監測年度報告(2014年)[J].中國藥物評價,2015,32(4):252-256.

[3]王大猷.藥物警戒信號檢測的新工具——不相稱性測定技術[J].中國處方藥,2007,6(1):50-53.

[4]Almenoff J,Tonning JM,Gould AL,et al.Perspectives on the use of data minging in pharmacovigilance[J].Drug Safety,2005,28(11):981-1007.

[5]丁福蕾.Apriori關聯規則挖掘算法的設計與分析[J].工程技術(引文版),2016,6(6):121-122.

[6]Tan pang-Ning,Steinbach M,Kumar V.范明,范宏建,譯.數據挖掘導論[M].北京:人民郵電出版社,2012:201-257.

本文編輯：蘇日力嘎

Analysis of Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine Injection Based on Apriori Association Rule

Liang Ping1,2, Chen Yan-fen1
(1.School of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Pharmaceutical University, Guangdong Guangzhou 510006, China; 2. Yangjiang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Yangjiang 529500, China)

Objective：To explore the association of adverse drug reaction (ADR) of traditional Chinese medicine (TCM) injection with the age, gender, allergic history, original disease of patients as well as combined medication, time for medication, administration route and other related factors, so as to provide a reference for the rational use of TCM in clinic. Methods：The reported ADRs caused by TCM in Yangjiang City, Guangdong Province from 2012 to 2016 were analyzed by Apriori association rules algorithm in data mining technology, with support and confidence as a measure of the strength of the association rules. Results：The ADR involvement of tissues and organs was significantly associated with the allergic history, primary disease and combined medication. The probability of ADRs in patients with allergic history and combined medication was relatively high. The ADRs in patients with original diseases in cardiovascular or nervous system were mainly involved in systemic lesion. However, the ADRs in patients with respiratory diseases were mainly involved in the lesion of skin and appendages. The ADRs in patients at ages of more than 70 years were mainly involved in systemic lesion. Conclusion：By using association rule algorithm, the rule of ADRs of TCM injection may be analyzed effectively, which provides an effective reference for further analysis of the occurrence of ADR.

Traditional Chinese Medicine Injection; Adverse Drug Reaction (ADR); Aassociation Rule

TP311.13

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.017

2017-02-24

梁平，女，研究生，主管中藥師。研究方向：臨床中藥學。E-mail：liangping7342@163.com

陳艷芬，女，博士，教授。研究方向：中藥藥理。E-mail：xwnai@163.com