普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析

楊彥 胡小輝 劉玲華

(湖北中醫藥高等專科學校護理系， 湖北 荊州 434020) (長江大學第二臨床醫學院 荊州市中心醫院神經內科， 湖北 荊州 434023) (湖北中醫藥高等專科學校護理系， 湖北 荊州 434020)

普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析

楊彥 胡小輝 劉玲華

(湖北中醫藥高等專科學校護理系， 湖北 荊州 434020) (長江大學第二臨床醫學院 荊州市中心醫院神經內科， 湖北 荊州 434023) (湖北中醫藥高等專科學校護理系， 湖北 荊州 434020)

目的：系統評價普瑞巴林治療不寧腿綜合征(Restless leg syndrome，RLS)的療效與安全性。方法： 在Pubmed, EMBASE,OVID和中國期刊全文數據庫(CNKI)中檢索關于普瑞巴林治療RLS的隨機對照研究。分別對普瑞巴林和安慰劑組以國際RLS研究組評分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)、總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)、改變的加權均差(Weighted Mean Difference，WMD)和臨床總體印象量表-總結改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I)顯著率的相對危險度(Relative Risk，RR)為療效評估指標，同時以不良事件的相對危險度為安全性評估指標。結果：最終納入3項研究，共556位參與者，其中普瑞巴林組 326例，安慰劑組220例。Meta分析顯示普瑞巴林組相對于對照組的IRLS評分和TST的WMD分別為3.85(Z=5.47,P<0.00001)、44.57(Z=6.07,P<0.00001)，CGI-I顯著率RR=1.35(Z=4.76,P<0.00001)；兩組在不良事件RR=1.25(Z=0.93,P=0.35)。結論：普瑞巴林是治療RLS的有效且安全的藥物。

普瑞巴林； 不寧腿綜合征； 隨機對照試驗； 系統評價

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)主要表現為靜息狀態下雙下肢難以形容的感覺異常與不適，以迫切地活動下肢來緩解其不適感為特點，癥狀常在夜間休息時加重[1]。普拉克索是治療RLS的首選，但價格昂貴，治療效果逐漸減退；復方左旋多巴僅用于間歇性RLS[2, 3]。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸受體激動劑，可抑制電壓依賴性鈣通道開放，減少神經遞質的釋放，臨床主要用于治療神經病理性疼痛[4]。國外指南偶提到普瑞巴林可用于治療RLS，但是依據較少[1]。本文采用Meta分析評價普瑞巴林治療RLS的有效性和安全性，以期引起國人重視。

1 資料與方法

1.1 療效觀察指標

①國際不寧腿研究組評分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)評分，由10個問題組成，為評估患者過去1周情況的量表，每個問題的回答分為0～4級。反映病情嚴重程度逐漸增加，最高總分值為40分，疾病的緩解程度以IRLS評分的平均變化值來衡量。②總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)。③臨床總體印象量表-總結改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I) 采用0～7分的8級記分法，根據被評者目前病情與入組時相比，作出評定。0分：未評；1分：顯著進步；2分：進步；3分：稍進步。CGI-I計分為1～2分為顯著改善，CGI-I顯著率=CGI-I顯著改善人數/總參與人數。

1.2 納入/排除標準

納入標準：①試驗對象為原發性RLS患者；②試驗設計分為普瑞巴林組和安慰劑組；③研究對象年齡≥18歲；④服用普瑞巴林膠囊時間≥6周；⑤臨床試驗的療效指標包括IRLS評分、TST及CGI-I顯著率；⑥普瑞巴林治療組與安慰劑組參與人數≥5；⑦研究類型為隨機對照研究。排除標準：①繼發性RLS患者；②不能計算普瑞巴林組和安慰劑組IRLS、TST的均值和標準差。

1.3 安全性指標

以不良事件(Adverse effect，AE)作為安全性觀察指標，包括嚴重不良事件(Serious Adverse Effect，SAE)。安全性分析在安全人群中進行，安全人群定義為至少服用過1次藥物的研究參與者。

1.4 資料檢索

語言限于中英文文獻，計算機檢索Pubmed、EMBASE、OVID、中國期刊全文(CNKI)數據庫，截止時間為2016年1月。中文檢索詞包括：普瑞巴林或不寧腿綜合征；英文檢索詞包括：“pregabalin”或“restless legs syndrome”。主題詞、關鍵詞和自由詞結合檢索，閱讀綜述和相關文獻的參考文獻，尋找可能納入系統評價的文獻。

1.5 質量評價和資料提取

采用Cochrane系統評價手冊5.0.2版關于隨機對照試驗的質量評價標準進行納入文獻的質量評價。采用改良Jadad評分量表為納入文獻評分，盲法、隨機、分配隱藏每部分按標準劃分為0～2分，隨訪記1分，總分為4～7分的研究為高質量研究。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。療效指標的統計采用末次觀察值結轉法得到的數據，即所有納入研究對象最后1次觀測值均作為終點數據納入統計分析。從各研究中提取的療效指標包括末次IRLS評分值與基線值差值，以及末次CGI-I相對于基線水平的療效顯著率。納入研究首先進行異質性檢驗(Q檢驗)，以P<0.10為檢驗水準;當各研究間無顯著異質性時采用固定效應模型進行合并分析;如各研究間存在顯著異質性則采用隨機效應模型進行合并分析。對度量單位相同的連續變量采用加權均數差(Weighted mean difference，WMD)，分類變量采用相對危險度(Relative risk，RR)，并且均用95%CI表示療效效應量精確度。

2 結果

2.1 納入分析的研究資料基本信息

共收集到14篇文獻，6篇[5～10]為隨機對照試驗，其中3篇[5,8,9]不能計算IRLS、TST的均值、標準差和WMD。最終共納入的3篇報道[6, 7, 10]，基本信息見表1。納入的3項研究[6, 7, 10]均為英文文獻，共556名參與者(普瑞巴林組 326例，安慰劑組220例)。各項研究患者的年齡、性別構成比、體重指數、IRLS基線評分等一般資料指標具有一致性，1項研究[10]未具體描述隨機方法，1項研究[7]描述了計算機隨機序列的產生方式，1項研究[6]提到生物統計軟件產生隨機號。3項研究[6, 7, 10]均采用雙盲。1項研究[10]采用300mg/d 普瑞巴林(n=182)與安慰劑組(n=179)治療，觀察時間為12周，隨訪40周。1項研究[7]將觀察組根據普瑞巴林日劑量分為0mg/d組(n=23)、50mg/d組(n=22)、100mg組(n=23)、150mg/d組(n=22)、300mg/d組(n=24)和450mg/d組(n=23)，觀察時間為6周，隨訪2周。1項研究[6]中普瑞巴林組(n=30)采用起始劑量150mg/d逐漸加量至300mg或450mg/d,根據臨床癥狀緩解情況必要時加用75mg/d或150mg/d普瑞巴林，第8～12周維持治療劑量，平均治療劑量為322.5mg的，與安慰劑組(n=28)進行對照研究，觀察時間為12周，隨訪2周。3項研究[6, 7, 10]的Jadad評分均≥6分。

2.2 療效分析

根據Meta分析結果，在IRLS評分方面，納入的研究之間無異質性(I2=37%,P=0.15)，采用固定效應模型進行統計量合并；結果顯示普瑞巴林組在IRLS評分改善方面明顯優于對照組(WMD=3.85,Z=5.47，P<0.00001)(圖1)。

表1 納入文獻基本情況

注：均數=干預措施前IRLS的基線水平-治療后IRLS水平，IV：Inverse Variance統計學方法，Fixed：固定效應模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不寧腿綜合征， IRLS：International RLS Study Group Rating Scale 國際不寧腿研究組評分量表。圖1 普瑞巴林治療RLS療效分析的IRLS變化值結果森林圖

在比較服用普瑞巴林后TST改變值時，納入的研究間存在異質性(I2=45%，P=0.09)，采用隨機效應模型進行統計量合并。結果顯示普瑞巴林組在TST延長值上明顯優于對照組 (WMD=44.57,Z=6.07,P<0.00001)(圖2)。

注：均數=干預措施治療后總睡眠時間-治療前總睡眠時間基線水平，IV：Inverse Variance統計學方法，Random：隨機效應模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不寧腿綜合征。圖2 普瑞巴林治療RLS療效分析的總睡眠時間變化值結果森林圖

在CGI-I顯著率評估方面，納入的研究之間存在同質性(I2=5%，P=0.39)，采用固定效應模型進行統計量合并。結果顯示普瑞巴林組在CGI-I顯著率上明顯優于對照組(RR=1.35，Z=4.76，P<0.00001)(圖3)。

注：M-H：Mantel-Haenszel統計學方法，Fixed：固定效應模型,RLS Restless Leg Syndrome不寧腿綜合征; CGI-I: Clinical Global Impression-Improvement 臨床總體印象量表-總結改善；CGI-I計分為1-2分為顯著改善，CGI-I顯著率=CGI-I顯著改善人數/總參與人數。圖3 普瑞巴林治療RLS療效分析的CGI-I顯著率比較森林圖

2.3 安全性分析

納入的研究中普瑞巴林組與對照組在AE的發生率方面有異質性(I2=67%，P=0.003)，采用隨機效應模型進行統計量合并。結果顯示普瑞巴林組在不良事件發生率上與對照組無統計學差異(RR=1.25，Z=0.93，P=0.35)(見圖4)。

注：M-H：Mantel-Haenszel統計學方法，Random：隨機效應模型,RLS Restless Leg Syndrome不寧腿綜合征。圖4 普瑞巴林治療RLS安全性分析

常見的AE為步態不穩(50%)、頭暈(8.7%～30.4%)、嗜睡(4.3%～43.3%)、頭痛(8.7%～22.7%)、疲勞(4.2%～17.4%)、口干(4.5%～12.5%)、視物模糊(10%)、體重增加(8.8%)、便秘(7.7%)、發音困難(6.7%)、惡心(6%)、背痛(5.5%)、流感樣癥狀(4.9%)、腹瀉(3.8%)、過敏性皮疹(3.3%)、嘔吐(1.6%)等[6, 7, 10]。僅Allen R等[7]提到8%患者(11/137)出現SAE，主要為疲勞、感覺異常、眩暈、夢魘、口干、注意力缺陷、頭痛、嗜睡、便秘、尿道感染、胃癌、應激反應、腎臟感染、流感。

3 討論

本研究首次采用Meta分析的方法評估普瑞巴林治療RLS的療效和安全性。普瑞巴林相對于安慰劑對照組對RLS的癥狀改善較為顯著。普瑞巴林組較對照組在AE發生上有增多的趨勢，并且AE的數量隨普瑞巴林的劑量增加而增多，但普瑞巴林組較對照組AE發生率無統計學差異，提示普瑞巴林用于治療RLS是安全有效的。

雖然國內RLS的治療指南尚未收入普瑞巴林[3]，但是國外RLS診治指南已經開始推薦采用普瑞巴林治療RLS(日劑量150～450mg)[1]。目前治療RLS的一線藥物主要為多巴胺能藥物，即復方左旋多巴和多巴胺受體激動劑(如普拉克索)[3]。但是，復方左旋多巴僅適用于輕度間歇性RLS，長期使用后易出現RLS癥狀惡化，而頻發RLS首選普拉克索，缺點是隨著時間的延長，其治療效果呈下降趨勢[2, 3]。Allen R等研究隨訪普瑞巴林300mg/d組、普拉克索0.25mg/d組、普拉克索5mg/d組40周及52周發現普瑞巴林組癥狀惡化率較普拉克索0.5mg組明顯下降[10]。

本研究納入至Meta分析中的研究對象均為歐美人群，中國人群推薦的治療RLS的普瑞巴林日用劑量有待國內臨床研究[6, 7, 10]。國內趙武偉等[5]發現普瑞巴林150mg/d組(n=24)和森福羅0.5mg/d組(n=24)在24周、48周時IRLS癥狀改善率和癥狀惡化發生率無統計學差異，故普瑞巴林與森福羅臨床療效相當，但癥狀惡化率國外小[10]，可能與國內采用的普瑞巴林日劑量較國外小有關。因此，我們需要更多的高質量RCT研究探討運用普瑞巴林治療中國人RLS的有效日劑量、耐受性及對癥狀惡化率的影響。

普瑞巴林是繼多巴胺受體激動劑(普拉克索)和復方左旋多巴后又一種新的治療RLS有效且安全的藥物。普瑞巴林治療RLS的循證醫學依據主要來源于歐美人群，我們仍需采用RCT的方法探討普瑞巴林治療中國人RLS的有效日劑量、耐受性及對癥狀惡化率等的影響。

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[編輯] 何勇

2017-03-29

楊彥(1986-)，女，主管護師，講師，主要從事臨床護理工作；通信作者：劉玲華，253465114@qq.com。

R747.5

A

1673-1409(2017)12-0012-05

[引著格式]楊彥,胡小輝,劉玲華.普瑞巴林治療不寧腿綜合征的Meta分析[J].長江大學學報(自科版) ,2017,14(12):12～16.