輔助5-氟尿嘧啶和順鉑化療方案和單純手術治療食管癌的Meta分析

李文輝,束余聲,曹乾乾,葉敬霆，夏燕 ，常淑文

(1.揚州大學醫學院胸外科,江蘇 揚州 225009；2.江蘇省蘇北人民醫院胸外科,江蘇 揚州 225001;3.中南大學湘雅醫學院胸外科,湖南 長沙 410013；4.揚州大學醫學院護理系,江蘇 揚州 225000)

食管癌是一種癥狀出現較晚的癌癥，按 TNM分期，70%～80%患者就診時已是 T3或 T4期并有淋巴結轉移。術前化療有助于縮小腫瘤，降低TNM分期，術后化療有助于殺傷殘存癌細胞，防止轉移，理論上都使患者長期生存受益。然而圍繞該主題的多個臨床試驗結論并不統一。故本文就這一主題對多篇相關文章進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入標準：(1)研究內容為比較術前化療(pro-CT)、術后化療(post-CT)、圍手術期化療(peri-CT)與單純手術的臨床研究文章，化療方案限定為5-氟尿嘧啶+順鉑方案(5-FU+cisplatin方案，PF方案)；(2)文中包含總體生存率(overall survival，OS)的比較；(3)研究是前瞻性、回顧性文章或者是隨機對照實驗(RCT)；(4)文獻語言限制為英文。排除標準：(1) 綜述、講座、述評類文獻；(2) 無法獲得全文、非臨床研究、無對照研究及數據無法提取的文獻。

1.2 檢索策略

資料來源及檢索策略：檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase循證醫學數據庫。語言限檢索詞為：fluorouracil ,5-Fu,cisplatin,adjuvant chemotherapy,perioperative chemotherapy,postoperative chemotherapy,postoperative adjuvant chemotherapy,preoperative chemotherapy,surgery alone,esophageal ,oesophageal,gastroesophageal ,esophagus。文獻檢索截止日期為2016年7月1日．檢索語種英文。

1.3 文獻質量評價

根據cochrane評價手冊對納入RCT文獻進行質量控制，評價標準包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚和其他偏倚。觀察性文獻使用Newcastle-OttawaScale評價表進行評價，評價指標包括選擇、可比性、暴露角度，5顆星及以上可納入研究。

1.4 統計學方法

采用Stata和RevMan 5.0軟件進行統計學分析。計算合并HR值，方法見Tierney JF等文章[1]。判斷異質性采用Z檢驗，如無明顯異質性，采用固定效應模型，如異質性較大，則分析其異質性來源：若兩個研究組間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，則采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

檢索后顯示了1023篇文獻。通過閱讀題名和摘要，我們排除了821篇文獻。然后通過閱讀全文，我們選擇了12篇文獻，共4082名患者。文獻質量評估顯示12篇文章都達到Meta分析標準(表1、表2)。納入文獻的基本信息見表3。所有Meta分析結果見表4，森林圖見圖1～圖5。

表1 根據Cochrane 手冊方法評估RCTs實驗偏倚風險

表2 Newcastle-Ottawa Scale評估表評價觀察性研究篇

表3 納入文章的一般特征

表4 三組Meta分析結果

2.1 敏感性分析

本文選用不同效應模型后(表5)，結果未有明顯變化，說明結果敏感性低，結果較可靠。

表5 選用不同效果模型進行敏感性分析

3 討論

術前化療有助于縮小腫瘤，降低其TNM分期，更易于切除。而TNM分期的降低，理論上有益于提高患者生存率；術后化療可以殺死殘存癌細胞，防止腫瘤擴散，同樣在理論上使患者總體生存率受益。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)、順鉑(Cisplatin)聯合化療方案(PF)是臨床上治療食管癌使用的化療方案之一。本文通過對多篇圍繞這一主題的臨床試驗文章進行Meta分析。

以往有數篇Meta分析面對術前放化療或術前化療是否使患者長期生存受益的問題，這些文章一方面沒有把不同化療方案分組分析，另一方面都是合并Odds ratio或Risk ratio值[14-15]，生存資料中，RR考慮了終點事件的差異，而HR不僅考慮了終點事件的有無，還考慮了到達終點所用的時間及截尾數據。所以本文計算合并HR值。Gebski等[16]同樣計算合并 HR值，但 HR值是由3年生存率或兩年生存率推算而來。本文通過把文章中生長曲線數據化提取HR，從而更好地避免了信息丟失。本文分析后認為，和單純手術組相比，術后化療組沒有增加總生存率，術前化療組、圍手術期化療組增加了總生存率。盡管薈萃分析結果結論明確，我們依然要分析不同文獻對化療效果意見不統一的原因。一些對比術后化療和單純手術的臨床實驗給了我們一些提示。和單純手術組比，術后化療沒能增加總體生存率。但這并不意味著術后化療對于食管癌患者是完全無效的。Tadasuke Hashiguchi的實驗認為術后化療對于N1(1-2淋巴結)患者沒有意義，但N2(3～6個淋巴結)患者受益[8]。 更高T等級的患者術后化療后無病生存率得到了有意義的提升[9]。

我們發現，患者TNM分期影響了患者對術后化療敏感性。由此我們可以合理猜測，TNM分期是否也影響了患者術前化療的敏感性，這需要更多 RCT文章，不僅只研究術前放療對于整體食管癌手術患者的總體生存率的影響，也要面對哪些患者對這些輔助治療更敏感的問題。把對輔助治療敏感和非敏感患者混雜研究，不僅使關于輔助化療是否有益于提高整體生存率的問題繼續處于不明確和爭論之中，也不利于更好地指導輔助治療在臨床中的應用。

[1] TIERNEY J F,STEWART L A,Ghersi D,etal.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials,2007,8(1):1.

[2] ANCONA E,RUOL A,SANTI S,etal.Only pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy improves significantly the long term survival of patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer,2001,91(11):2165-2174.

[3] BABA M,NATSUGOE S,SHIMADA M,etal.Prospective evaluation of preoperative chemotherapy in resectable squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus[J].Diseases of the Esophagus,2000,13(2):136-141.

[4] Working MRCOC.Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer:a randomised controlled trial[J].The Lancet,2002,359:1727-1733.

[5] LAW S,FOK M,CHOW S,Chu K-M,Wong J.Preoperative chemotherapy versus surgical therapy alone for squamous cell carcinoma of the esophagus:a prospective randomized trial[J].The Journal of thoracic and cardiovascular surgery,1997,114(2):210-217.

[6] ALLUM W H,STENNING S P,BANCEWICZ J,etal.Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(30):5062-5067.

[7] CAO X F,HE X T,JI L.Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].Diseases of the Esophagus,2009,22(6):477-481.

[8] HASHIGUCHI T,NASU M,Hashimoto T,etal.Docetaxel,cisplatin and 5-fluorouracil adjuvant chemotherapy following three-field lymph node dissection for stage II/III N1,2 esophageal cancer[J].Molecular and clinical oncology,2014,2(5):719-724.

[9] ANDO N,IIZUKA T,IDE H,etal.Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus:a Japan Clinical Oncology Group Study—JCOG9204[J].Journal of clinical oncology,2003,21(24):4592-4596.

[10] HEROOR A,FUJITA H,SUEYOSHI S,etal.Adjuvant chemotherapy after radical resection of squamous cell carcinoma in the thoracic esophagus:who benefits[J].Digestive Surgery,2003,20(3):229-237.

[11] YCHOU M,BOIGE V,PIGNON J P,etal.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(13):1715-1721.

[12] KELSEN D P,GINSBERG R,PAJAK T F,etal.Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,1998,339(27):1979-1984.

[13] CUNNINGHAM D,ALLUM W H,STENNING S P,etal.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,2006,355(1):11-20.

[14] FIORICA F,DI Bona D,SCHEPIS F,etal.Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Gut,2004,53(7):925-930.

[15] GREER S E,GOODNEY P P,SUTTON J E.Neo adjuvant chemoradio therapy for esophageal carcinoma:a meta-analysis[J].Surgery.2005;137(2):172-177.

[16] GEBSKI V,BURMEISTER B,SMITHER B M,etal.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis[J].The lancet oncology,2007,8(3):226-234.