雙重大門

傳統阿片類藥物，包括嗎啡、強力合成藥物芬太尼以及牙醫給你的維柯丁，都通過與神經系統的阿片受體結合而起作用。這些受體有3種，分別是μ受體、δ受體和κ受體。阿片類藥物作用于μ受體，藥物激活一大串細胞信號，這些信號引發藥物的鎮痛效應。用神經科學的術語來說，阿片類藥物是μ受體誘導劑而非拮抗劑，后者與受體結合并阻斷受體，阻止細胞信號。當一種阿片類藥物與μ受體結合時，藥物會調低傳導疼痛的神經數量。這當然就是我們想要的鎮痛效果。

不幸的是，阿片類藥物還會釋放神經遞質多巴胺，多巴胺引起欣快感，從而造成上癮。阿片類藥物還會全面抑制神經細胞激發，其中包括大腦中呼吸調節部位的神經細胞激發，而這可能會很危險。攝入過多阿片類藥物，你就可能停止呼吸而死亡。據估計，每天有91名美國人死于阿片類藥物過量。這類藥物的副作用會持續，引起便秘、惡心和耐受度迅速升高，即需要越來越高的劑量才能達到原來低劑量的鎮痛效果。

人體的各種疼痛

長期以來，科學家曾以為這是一攬子交易。也就是說，為了鎮痛，就必須接受鎮痛藥物的副作用，因為這些副作用是μ阿片受體信號作用的結果。好在女科學家博恩的出現，她為一門鎮痛新學科奠定了基礎。1999年，博恩是美國杜克大學一家實驗室的博士后研究員。當時，她研究的是阿片類受體對實驗鼠的作用。這是一項基礎研究，并不是作為研發新鎮痛藥物計劃的一部分而進行的，而是一種著眼于預算削減、為科學而科學的一項研究。從20世紀80年代起，美國很多政治家一直在說：“對老鼠采取熱板法（一種醫學研究方法），（對人）能有什么用？”如今是美國佛羅里達州斯庫里普斯研究院藥物學家的博恩說：“好吧，這（指政治家的質疑）正好幫了忙?！蹦敲?，這個忙是怎么幫的呢？

當時科學家已經知道，有兩種蛋白質參與阿片受體的信號作用：G蛋白和β抑制蛋白。為了探索β抑制蛋白的作用，博恩采用了一組β抑制蛋白被“敲除”的實驗鼠。也就是說，這些實驗鼠經過基因改造，其體內不包含β抑制蛋白。博恩對這些實驗鼠和對照組的常規實驗鼠都注射嗎啡。既然科學家熟知實驗鼠會對嗎啡做出什么樣的反應，那么，被敲除β抑制蛋白的實驗鼠所表現出的與常規實驗鼠不同的任何反應，都將對β抑制蛋白的作用提供線索。

被給予嗎啡的常規實驗鼠，一般都會明顯興奮地跑來跑去。而被敲除β抑制蛋白的實驗鼠則不同。這兩者之間的區別，就連6歲小孩也一眼能看出。稍后的研究，顯示出更多有希望的跡象：被敲除β抑制蛋白的實驗鼠，在被給予嗎啡后更少出現便秘和呼吸抑制，而且嗎啡的鎮痛作用更強。

突然間，阿片類藥物的雙刃劍假設看來就不一定是正確的了。如此看來，阿片類藥物的效應并非必須是一攬子交易——你可以收獲想要的效應，擯棄不想要的效應。換句話說，在缺少β抑制蛋白的情況下，嗎啡是一種更好的藥物。

博恩解釋說，這項重要發現意味著，阿片受體并不是“開/閉”開關，并不是把鑰匙插進去就能打開鎖。阿片受體就像是一扇可通向兩條路徑的雙閘花園門，這兩條路徑分別是G蛋白路徑和β抑制蛋白路徑。使用嗎啡打開門鎖，開啟的一扇旋轉門通向兩條路徑。改變這扇門，讓β抑制蛋白一側關閉，就像被敲除β抑制蛋白的實驗鼠那樣，就能只打開G蛋白路徑，收獲嗎啡的主要益處，產生更少的副作用。

但博恩指出，實際情況也許并非總是這么簡單明了：在每個受體，副作用和正作用都會截然分成β抑制蛋白和G蛋白信號通道。盡管如此，仍需弄懂這些基本機制，也就是必須進行基礎研究，真正了解相關的生理學。

問題在于，你并不能改變人體自身的μ受體這扇門——這需要在一個人出生之前就進行基因改造。因此，你需要的是一套不同的鑰匙：新藥，即G蛋白傾向性誘導劑。G蛋白傾向性誘導劑只會開啟G蛋白通道的門，副作用通道的門則被牢牢鎖上。2004年，博恩開始尋找這套鑰匙。2008年，她開始與特里韋納的科學家聯手。后者把這種合作視為一條藥物研發途徑，前者則把它視為一條學術研究之路。兩者都在其中看到了某種希望。