魯比前列酮合成工藝研究

裴 穎

（上海貝美醫藥科技有限公司，上海 201611）

?衛生論壇?

魯比前列酮合成工藝研究

裴 穎

（上海貝美醫藥科技有限公司，上海 201611）

魯比前列酮作為迄今為止在瑞士唯一獲準長期治療慢性特發性便秘的一個處方藥，具有發揮效能比較迅速，療效明顯的優點。而且做為前列腺素類藥物，魯比前列酮的合成不但可以指導其它該類藥物的合成工藝，還有利于開發前列腺素的新型藥物。本文在參考大量有關文獻的基礎上，選取六條有代表性的合成路線進行分析，列舉了每條路線的主要步驟及優缺點，為魯比前列酮進行進一步合成工藝優化提供依據。

魯比前列酮；抗便秘藥物；合成工藝

魯比前列酮（英文名：lubiprostone）在美國市場上市，是第一個美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的化學類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準在瑞士治療長期慢性特發性便秘的一種處方藥[1]。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長期應用耐藥性發生率低，同時還具有劑量小的優點。

魯比前列酮（見圖1）屬于前列腺素類的藥物。前列腺素是一類重要的內源性天然產物，其具有多重生物活性。其對人體的毒性小，服用微量就能夠發揮出各種生理作用[2]。因此，其在藥學、醫學、化學及生物學方面都引發廣泛關注。魯比前列酮結構主要為具有五元脂肪環、帶有兩個側鏈的20個碳的酸。其中五元環上含有多個手性碳原子和兩個側鏈，這些手性碳原子分別控制各個手性中心的構型，致使立體選擇性合成難度較大。

圖1 魯比前列酮化學結構式

本文參考大量文獻，簡單介紹幾種典型的合成工藝路線，希望對于研究和改進魯比前列酮及前列腺素的合成工藝有所幫助。

1 路線一（見圖2）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）溴化芐，NaH，THF；（3）四丁基氟化銨，THF；（4）草酰氯，DMSO，二氯甲烷，三乙胺；（5）aq.Zn（OH）2，甲叔醚，二氯甲烷；（6）二異丁基氫化鋁，二氯甲烷；（7）叔丁醇鉀，THF；（8）Dess-Martin氧化劑，二氯甲烷；（9）10%鈀碳，H2，二氯甲烷。

總收率21.3%。收率高，步驟也不長，屬于較優路線。就是昂貴的ω鏈過早引入，在后面的合成步驟中損失過大。

2 路線二（見圖3）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，二氯甲烷，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，二氯甲烷，溴化芐；（6）THF，四丁基氟化銨；（7）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（8）ZnCl2，NaOH，THF；（9）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

合成步驟不長，但總收率只有16.7%，略偏低。

3 路線三（見圖4）

（1）三異丙基氯硅烷，咪唑，二氯甲烷；（2）NaH，THF，溴化芐，Bu4NI；（3）DIBAL-H，甲苯，-78℃；（4）叔丁醇鉀，THF；（5）二異丙胺，乙腈，溴化芐；（6）二氯甲烷，二氫吡喃，對甲苯磺酸吡啶嗡；（7）THF，四丁基氟化銨；（8）草酰氯，二氯甲烷，DMSO，三乙胺，-78℃；（9）一水合氫氧化鋰，甲叔醚，二氯甲烷；（10）乙醇，對甲苯磺酸吡啶嗡；（11）二氯甲烷，Dess-Martin氧化劑；（12）乙酸乙酯，10%鈀碳，H2。

比路線二多了兩步反應，一是上THP（四氫吡喃）保護基，另一步就是脫THP保護。其原意應該是防止環上裸露羥基被氧化成羰基，以免在后面縮合下側鏈的Wittig反應中產生新的雜質。但實際情況是其在縮合下側鏈的Wittig反應中收率非常低。

4 路線四[3-4]（見圖5）

（1）甲苯，對甲氧基苯甲醛二甲縮醛，對甲氧基苯甲酸；（2）二氯甲烷，DIBAL-H，-45℃；（3）THF，雙（三甲硅基）氨基鈉；（4）丙酮，碳酸鉀，溴化芐；（5）二異丙基乙基胺，吡啶-三氧化硫絡合物，DMSO；（6）NaH，THF；（7）異丙醇，5%鈀碳，H2。

總收率（以Corey二醇為起始原料計算）21%。以Corey二醇[5]為起始原料的路線只有7步，且接下ω鏈在倒數第二步，避免了昂貴的ω鏈在多步合成過程中的浪費，成本得到最大優化。

該文獻的最大特點是Corey二醇一步法上保護基，并在DIBAL-H還原中能選擇性脫掉伯醇的縮醛保護。

[1] 馬培奇.瑞士批準魯比前列酮長期治療慢性特發性便秘[J].上海醫藥.2010,31(1):15.

[2] 侯英偉,孫宏斌.前列腺素類化合物化學全合成研究現狀[J].藥學進展.2009,33(9):408-414.

[3] 梅三林,劉 勇,潘 新,夏有友,王朝東.魯比前列酮或其中間體的制備方法:CN103058907B[P].2016-4-24.

[4] 張 健,俞蔣輝,王潤卿,錢智理.一種高純度魯比前列酮化合物的制備方法:CN105985309A[P].2016-10-5.

[5] Henschke Julius P,Liu Yuanlian,Xia Lizhen,Chen Yungfa.Processes for preparation of Lubiprostone: JP2015/120693 A [P].2015-7-2.

圖 2合成路線一

圖 3合成路線二

圖4 合成路線三

圖5 合成路線四

本文編輯：趙小龍

R975

B

ISSN.2095-8242.2017.020.3936.02