分子影像學在認知障礙疾病診斷及鑒別診斷中的應用

陳祖芝 梅文麗 任志霞 張元杏 向 莉

鄭州大學人民醫院神經內科 鄭州 450003

分子影像學在認知障礙疾病診斷及鑒別診斷中的應用

陳祖芝 梅文麗 任志霞 張元杏 向 莉△

鄭州大學人民醫院神經內科 鄭州 450003

正電子發射體層成像；認知障礙疾病；葡糖糖代謝率；早期診斷

認知障礙疾病常見包括輕度認知障礙、阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆等。在2009年全球有3.56千萬認知障礙疾病患者，預計在2030年將達到6.6千萬[1]，故癡呆的發病率隨著年齡增長而成倍的增加[2]。目前國內外較多的應用18F標記的氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)為顯像進行PET功能顯像[3-4]，FDG PET除了是一種腫瘤生物標志物[5-9]，對神經變性的癡呆來說也是一種生物標志物[10]。PET對認知障礙疾病的臨床評價包括定性分析和定量分析，定性主要是確定是否為認知障礙疾病，而定量主要是確定敏感的界限值，并對癡呆的嚴重程度進行分期，故體現PET分子成像的重要性。

1 正常腦葡萄糖代謝情況

多項研究表明，正常人腦葡萄糖代謝區域通常是對稱正常分布的，特別是在尾狀核、丘腦等部位[11]。隨著年齡的增長，糖代謝率明顯下降的部位是優勢半球的顳極、島葉、前額葉、頂葉及前扣帶回等。糖代謝率相對較小的主要是內側顳極(海馬、杏仁核、海馬旁回)，而殼核、蒼白球、丘腦外側核以及非優勢半球的后扣帶回、楔前葉、雙側枕顳葉、小腦等很少受影響，相對保留在接近正常的水平[12]。

2 輕度認知障礙與FDG PET研究

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是發生在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease AD)臨床前期的一種綜合征。MCI患者的腦FDG PET顯示在雙側邊緣系統(后扣帶回、海馬旁回)和顳下回的葡萄糖代謝下降[13]，與那些已被證實的楔前葉、頂葉、后扣帶回葡萄糖代謝下降的AD患者比較，MCI患者的后扣帶回下降最明顯[14-15]。在Kantarci[16]的研究中，包括25例年齡55～86歲的MCI患者和25例性別匹配、同齡的健康對照者全部進行腦FDG PET影像學檢查，將所有人分為2組：正常或MCI(年齡≤73歲)的年輕組和正常或MCI(年齡>73歲)年老組，觀察其葡萄糖代謝情況。結果顯示，在MCI年輕組中后扣帶回、楔前葉、頂葉和顳葉部位的葡萄糖代謝下降程度與AD患者基本一致，但MCI年老組葡萄糖代謝下降主要在額葉和左頂葉。因此，應注意MCI(年齡>73歲)的患者可能存在AD的典型特征——額葉區代謝下降。

從遺傳學角度來看，APOE基因已被證實是一個晚發性AD的主要遺傳危險因子[17]，其中相關的APOEε4等位基因是神經變性病中最顯著的危險因子，而APOEε2等位基因可降低AD的發生。一家系中20～39歲認知功能正常但APOEε4基因攜帶者進行腦FDG PET篩查的研究顯示，其雙側后扣帶回和其他皮質區域都有明顯的葡萄糖代謝率下降[18]。Mosconi等[19]研究37例經腦FDG PET、腦電圖和APOEε4基因篩查后診斷為MCI患者，隨訪1 a后，所有患者均被重新診斷和評估嚴重程度，結果顯示，37例中8例(22%)MCI患者發展為AD，且發展為AD的患者比未發展的頂葉區域的葡萄糖代謝下降得明顯。APOEε4陽性患者在前扣帶回和額葉區域的代謝也下降。因此，預測APOEε4陽性患者從MCI發展為AD的敏感性100%，特異性90%，準確性94%(P<0.000 5)，非常有利于從APOEε4基因陰性者中區分出來。

3 阿爾茨海默病與 FDG PET研究

阿爾茨海默病(AD)在>65歲的癡呆患者中是最常見的原因，占8%～10%[20]。AD患者常隱襲起病，起初常是記憶力障礙，逐漸發展為語言、視空間定向、計算力障礙及精神行為異常，晚期呈四肢強直或屈曲狀態。由于AD的確切病因尚未完全明了，至今還未發現真正有效的治療方法，臨床上治療的目的主要是改善癥狀，延遲疾病進一步發展，維持殘存的腦功能，減少并發癥。故目前新藥的研發主要是針對AD的病理改變，治療方面有望得到進一步的改善。

最近，Bloudek[21]研究的一項關于區分輕度AD與非AD的Meta分析，利用各種生物標志物和先進的影像學檢查來診斷AD，發現FDG PET的靈敏性及特異性均最高，故其準確性最高。FDG PET、MRI、CT、SPECT和不同腦脊液生物標記物診斷的準確性見表1。

在FDG PET中AD比MCI葡萄糖代謝下降的區域要廣泛得多，其中包括邊緣系統(海馬旁回、后扣帶回)、頂葉和少見的枕葉[13]。有研究表明，86%的AD患者在后扣帶回有不同程度的葡萄糖代謝下降的情況，顳葉、頂葉和額葉分別是71%、64%和35%[14]。在另外一項診斷AD的研究中，顳頂葉代謝率的敏感性較高(敏感性93.6%，特異性50%，P=0.003)，但后扣帶回的特異性較高(敏感性74.2%，特異性71.4%，P=0.01)，AD比額顳葉癡呆在顳頂葉和后扣帶回出現糖代謝率下降更多見(各自所占的比例分別是14.5%、7.2%)[22]。

表1 不同影像學形態和腦脊液生物標記物診斷 AD的準確性

注：參考數據的百分比(95%CI)，此表是總結以前公布的數據[22]

4 額顳葉癡呆與FDG PET研究

額顳葉癡呆(frontotemporal lobar dementia，FTD)是在<65歲癡呆患者中最常見的形式之一，而>75歲的FTD患者很少見。額顳葉癡呆以前額葉和顳葉前部萎縮為著，以彌漫性額顳葉皮層變性引起的行為和人格改變為貫穿疾病全程的突出特點，不同于AD患者的是記憶相對保留。對于FTD無一種藥物治療是明確有效的，且某些藥物還會產生不良反應，應謹慎使用，如膽堿酯酶抑制劑可能加重精神行為異常，會使患者更加易怒和煩躁不安。

FTD患者的FDG PET成像易發現腦葡萄糖代謝下降區域在額葉和前顳葉，但隨病情加重，將擴大至額葉、顳葉、皮層下基底節區(殼核和蒼白球)及內側丘腦等區域。雖在FTD患者中前額葉和皮層下結構代謝異常很重要，但也易與AD相混淆[23]。Womack等[22]研究表明，FTD患者的代謝下降量在前扣帶回(特異性93.6%，P<0.001)和前顳葉(特異性80.7%，P<0.001)比AD的顳頂葉(特異性50.0%，P=0.003)有更高的特異性和概率比。

5 路易體癡呆與FDG PET研究

路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)常以波動性認知障礙、視幻覺和帕金森病綜合征為臨床特征。DLB早期易發生記憶力下降，而其錐體外系的癥狀比帕金森病癡呆更明顯。到目前為止仍沒有治療DLB非常有效的藥物，只是對癥治療，包括抗膽堿酯酶抑制劑、美金剛和多巴胺。神經安定藥因易引起意識障礙、帕金森病癥狀和自主神經功能紊亂，一般禁止使用。而非典型抗精神病藥也需慎用，因可能會產生抗膽堿能的不良反應、錐體外系癥狀及加重認知功能的損傷。考慮其發病的特點及經典抗精神病藥物的禁忌證，故DLB早期診斷是很有必要的。對DLB患者腦FDG PET影像顯示葡萄糖代謝下降區域常包括枕葉、后扣帶回、顳葉和頂葉[24]。絕大多數DLB患者在發病早期即存在視幻覺，這可能與大腦的初級視覺皮層的糖代謝率下降有關。

6 血管性癡呆與FDG PET研究

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)在老年癡呆中是僅次于AD的常見病因，同樣在治療方面無特異性藥物，但乙酰膽堿酯酶抑制劑和美金剛對VaD患者的認知方面有一定的改善作用，但其不良反應在上述已討論[25]。雖CT和MRI能夠檢測到結構性病變，但不能確定潛在的功能性病理變化，而FDG PET成像可顯示散發的病灶和皮層下代謝下降與AD鑒別[26]。雖某些引發癡呆的疾病在PET影像學上具有一定特征，但隨著癡呆程度的加重，可出現較大范圍的腦糖代謝率下降，甚至全腦糖代謝率下降，此時往往已不具有某種癡呆的典型影像而表現為相似的圖像。不同類型癡呆的腦葡萄糖代謝下降典型部位見表2。

表2 不同癡呆類型的FDG PET特點比較

7 FDG PET應用于老年癡呆的局限性

當患者行PET掃描時頭部運動產生運動偽影易影響成像質量，特別是在分析微小腦結構時，頭部運動易導致定量分析數據時不準確[27]。

8 結論

目前，對于認知障礙疾病臨床診斷無特異明確指標，但特異性強、敏感度高的FDG PET成像在其中顯得相對有優勢。FDG PET成像在認知障礙疾病中顯示特有的代謝分布區域，即對臨床醫生作出診斷和鑒別診斷提供了有利證據。本文討論的FDG PET成像可使臨床醫生明確診斷認知障礙疾病，減少誤診率，同時也可避免患者服用某些禁忌藥產生不良反應而使患者病情加重。

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(收稿2016-12-20)

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△通訊作者：向莉，女，博士，研究生導師，主任醫師，E-mail：yiyuan20161023@126.com