血清同型半胱氨酸水平與血管性癡呆認知功能相關性研究

劉 瑾，張微微，韓成甫

(北京健宮醫院 1.神經內科；2.檢驗科,北京100054)

血清同型半胱氨酸水平與血管性癡呆認知功能相關性研究

劉 瑾1，張微微2，韓成甫1

(北京健宮醫院 1.神經內科；2.檢驗科,北京100054)

目的 明確血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平與血管性癡呆(vascular dementia,VaD)認知功能相關性。方法 收集2015年7月至2016年6月在我院神經內科門診及住院的VaD連續病例。同時收集我院體檢中心年齡、性別及受教育程度相匹配的受試者進行對照研究。采用酶循環法檢測血清Hcy水平。主要應用簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)進行認知功能檢測。結果 入組VaD患者76例，健康對照組48例。VaD組平均Hcy水平約26.18±7.86 μmol/L，對照組平均水平約13.63±3.40 μmol/L，兩組Hcy水平差異具有顯著性，P=0.00(P<0.05)。正常對照組MMSE為27.96±1.81分，VaD組為13.37±3.44分，二者有明顯差異，P=0.00。通過直線回歸分析，我們發現VaD患者MMSE得分與血清Hcy水平有較明顯的負相關，R2=0.4123。正常對照組MoCA得分為27.56±1.69分，VaD組為11.17±3.54分，二者有明顯差異，P=0.00。通過直線回歸分析，VaD患者MoCA與血清Hcy水平有更明顯的負相關性，R2=0.5089。結論 VaD與高Hcy血癥有一定的相關性，且Hcy水平越高與認知功能損傷越重。

同型半胱氨酸；血管性癡呆；認知功能

(ChinJLabDiagn,2017,21:0971)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人體內蛋氨酸的中間代謝產物，代謝途徑中酶的遺傳代謝障礙或營養物質的缺乏都可導致血漿Hcy水平升高而形成高Hcy血癥。Hcy水平與吸煙、飲酒及飲食習慣有關[1]。此外，隨著年齡增長及腎功能的衰退，Hcy會逐漸升高[2]。血清Hcy升高可導致維生素B12或葉酸缺乏。近年來研究結果表明，血清Hcy水平與多種疾病相關，如心血管疾病、動脈粥樣硬化、卒中、阿爾茨海默病、帕金森病等[3]。血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是老年人認知功能障礙的主要類型，僅次于阿爾茨海默病。本研究預通過檢測血清Hcy水平，明確其與VaD的相關性，為VaD的早期干預提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年7月至2016年6月在我院神經內科住院及門診的VaD患者連續病例。所有VaD患者必須①首先符合癡呆的標準；②有腦血管病變的證據；③癡呆和腦血管病之間有因果關系。具體診斷符合2014年Vas-Cog發布的VaD診斷標準[4]及我國關于VaD診斷的專家共識[5]。同時收集我院體檢中心年齡、性別及受教育程度相匹配的受試者進行對照研究。所有受試者均未應用改善認知功能相關藥物、B族維生素及葉酸治療，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集 收集所有受試者性別、年齡、受教育程度等基線資料，并常規進行血液等相關實驗室檢查。詳細詢問患者相關病史，同時進行頭部CT或MRI檢查，除外其他疾病。

1.2.2 認知功能及精神行為量表檢測 所有受試者均進行簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment,MoCA)、日常生活能力評估量表(activities of daily living,ADL)、Hachinski缺血指數量表(Hachinski ischemic scale,HIS)、漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)及漢密頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)等量表檢測。

1.2.3 血清Hcy標本采集、檢測及結果判定 所有受試者均于清晨空腹，紅色普通采血管抽取血液樣本3 ml。在室溫放置30-45 min后離心分離血清。隨后采用酶循環法，應用日立7600全自動生化分析儀及世紀沃德試劑盒，測定Hcy水平。具體檢測步驟按照試劑盒的要求進行。血清Hcy正常參考范圍是5- 15 μmol/ L，高于此值為高同型半胱氨酸血癥。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 本研究符合入組標準并完成各項認知及精神行為量表檢測的VaD患者76例，其中男性45例，女性31例，平均年齡69.53±7.85歲。對照組共收集我院體檢中心年齡、性別及受教育程度相匹配的老年人48例，其中男性28例，女性20例，平均年齡65.18±6.32歲。兩組間性別及發病年齡均無統計學差異，P>0.05(表1)。

2.2 各組Hcy水平比較 本研究所有受試者均進行了血清Hcy檢測。VaD組平均Hcy水平高于正常參考范圍，約26.18±7.86 μmol/L。對照組平均水平約13.63±3.40 μmol/L，雖沒有超過正常值，但已基本達到正常高限。兩組Hcy水平差異具有顯著性，P=0.00(P<0.05)。

表1 各組性別、年齡比較(n=例數)

注：兩組間性別及發病年齡無統計學差異，P>0.05。

2.3 Hcy水平與VaD患者MMSE分值關系 通過對所有受試者進行MMSE檢查，正常對照組MMSE為27.96±1.81分，VaD組為13.37±3.44分，二者有明顯差異，P=0.00。VaD患者均為中重度的認知功能障礙患者。通過直線回歸分析，發現VaD患者MMSE得分與血清Hcy水平有較明顯的負相關，R2=0.4123(圖1)。

圖1 直線回歸分析VaD患者血清Hcy水平與MMSE評分相關性

2.4 Hcy水平與VaD患者MoCA值關系 通過對所有受試者進行MoCA檢查，正常對照組MoCA得分為27.56±1.69分，VaD組為11.17±3.54分，二者有明顯差異，P=0.00。通過直線回歸分析，我們發現VaD患者MoCA與血清Hcy水平有更明顯的負相關性，R2=0.5089(圖2)。

3 討論

VaD是最常見的非變性癡呆，占癡呆患者的15-20%[6]。高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、冠心病、吸煙、肥胖等是普遍關注的危險因素[7]。自1976年Wilcken等通過流行病學調查首先提出Hcy是血管病的一個獨立危險因素以來，Hcy逐漸引起廣泛關注。Seshadri等[8]前瞻性研究發現，高Hcy水平是阿爾茨海默病的一個重要、獨立的危險因素。高Hcy導致認知功能障礙及精神行為異常的機制并不十分明確，推測Hcy可能通過損傷腦部血管功能障礙，進而導致神經細胞氧化應激、脂代謝紊亂等，促進了淀粉樣蛋白沉積及Tau蛋白過度磷酸化[9]。VaD患者的認知損傷程度是否與Hcy水平有關，值得更進一步深入研究。

圖2 直線回歸分析VaD患者血清Hcy水平與MoCA評分相關性

本研究發現，雖然正常對照老年人血清Hcy水平已基本接近正常參考范圍的高值(15 μmol/ L)，但VaD患者的Hcy水平仍明顯高于健康對照人群。可見，血管性認知功能障礙，尤其是VaD與高Hcy血癥有一定的關聯。這與近年的相關性研究結果相符[10]。

本研究的進一步認知功能檢查發現，本組VaD患者認知功能障礙損傷較重，MMSE平均約13.37±3.44分，MoCA平均11.17±3.54分，均已達到中重度癡呆水平。這可能與本研究入組的患者年齡較大、腦血管疾病相對較重有關。在認知功能損害與血清Hcy水平相關性分析中，我們發現Hcy水平越高MMSE得分越低，回歸系數，R2=0.4123。說明至少41%患者MMSE分值與Hcy的水平明顯相關。在通過MoCA檢測發現，這種負相關性更為明顯，R2=0.5089，即至少50%的VaD患者認知水平隨著Hcy的升高而降低，這種相關性在重癥癡呆患者中更為明顯。國內的相關研究也同樣發現，無論是阿爾茨海默病還是VaD患者，血中Hcy水平越高，MMSE評分越低，癡呆水平越重[11]。已有多項研究證實，MoCA對輕度血管性認知功能障礙和血管性癡呆均有較好的敏感度和可信度，明顯優于MMSE[12]。本研究采用了MMSE及MoCA兩種認知量表檢查，發現VaD患者MoCA得分值更低，與Hcy水平關系更為密切。

通過本研究，進一步明確了VaD與高Hcy血癥有一定的相關性，且Hcy水平越高與認知功能損傷越重。為此我們推測，對于高Hcy血癥的患者，應盡早進行維生素B12及葉酸的治療，可能會防止VaD的發生、減輕VaD的癥狀，從而有效的預防、阻止VaD的發生和進展。

[1]Kulkarni K,Richard BC.Life style,homocysteine,and the metabolic syndrome[J].Metab Syndr Relat Disord，2003，1:141.

[2]Katko M,Kiss I,Karpati I,et al.Relationship between serum nickel and homocysteine concentration in hemodialysis patients[J].Biol Trace Elem Res， 2008，124:195.

[3]Ansari R,Mahta A,Mallack E,et al.Hyberhomocysteinemia and neurologic disordoers:a review[J].J Clin Neurol， 2014，10:281.

[4]Sachdev P,Kalaria R,O’Brien J,et al.Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders:a VASCOG statement[J].Alzheimer Dis Assoc Disord， 2014，28:206.

[5]賈建平.中國癡呆與認知障礙診治指南(2015版)[M].北京：人民衛生出版社.2015.

[6]Hugo J,Ganguli M.Dementia and cognitive impairment:epidemiology,diagnosis,and treatment[J].Clin Geriatr Med，2014，30:421.

[7]Carotenuto A,Rea R,Colucci L,et al.Late and early onset dementia:what is the role of vascular factors? A retrospective study[J].J Neurol Sci， 2012，322:170.

[8]Seshadri S,Beiser A,Selhub J,et al.Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med， 2002，346:476.

[9]Kamat PK,Vacek JC,Kalani A,et al.Homocysteine induced cerebrovascular dysfunction:a link to Alzheimer’s disease etiology[J].Open Neurol J， 2015，24:9.

[10]吳衛文，顧 青，祝新華，等.血管性認知功能障礙與血漿同型半胱氨酸水平的關系[J].中國老年醫學雜志， 2012，32:2605.

[11]張 瓊，戴朝博，王 巍，等.老年癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的臨床關系[J].實用老年醫學，2015，29:134.

[12]Freitas S,Simoes MR,Alves L,et al.Montreal cognitive assessment (MoCA):validation study for vascular dementia[J].J Int Neuropsychol Soc， 2012，18:1031.

The relationship between serum homocysteine level and cognitive impairment in vascular dementia

LIUJin,ZHANGWei-wei,HANCheng-fu.

(DepartmentofNeurology,BeijingJiangongHospital,Beijing100054,China)

Objective To identify the relationship between serum homocysteine (Hcy) level and cognitive impairment in vascular dementia (vascular dementia,VaD).Methods Collected the continue cases of VaD patients from Jul .2015 to Jun.2016 in neurology department of our hospital.At the same time,control subjects from health examination center of our hospital were matched in age,gender,and education level.Serum Hcy concentration was assayed enzymatic cycling method.Mini-mental state examination (MMSE) and Montreal cognitive assessment (MoCA) were used to evaluate the cognitive impairment level.Results 76 individuals met our VaD inclusion criteria and 48 health subjects were included in our control group.The serum Hcy concentration was 26.18±7.86 μmol/L of VaD patients and 13.63±3.40 μmol/L of control group.The Hcy levels were significantly higher than health controls in VaDP=0.000(P<0.05).In the cognitive impairment,the scores of MMSE were 13.37±3.44 in VaD and 27.96±1.81 in control (P=0.00).It was negative correlation in MMSE scores and Hcy levels (R2=0.4123) by linear regression analysis.The scores of MoCA were 11.17±3.54 in VaD and 27.56±1.69 in control (P=0.00).The negative correlation with Hcy levels was more significant by MoCA assessment than MMSE (R2=0.5089).Conclusion Elevated concentrations of Hcy were associated with VaD.The higher Hcy levels had more serious cognitive impairment.

homocysteine,vascular dementia,cognitive impairment

1007-4287(2017)06-0971-03

R743

A

劉瑾(1980-)，女，主治醫師，研究方向：腦血管病、認知功能障礙。

2016-11-19)