基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的抑郁癥與腸道菌群關(guān)聯(lián)性研究

高東平+戴阿咪+杜然然+楊淵+孫曉北+魏曉瑤+李揚(yáng)+池慧

[摘要] 以Web of Science核心合集、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)收錄關(guān)于抑郁癥與腸道菌群關(guān)系的文獻(xiàn)為研究對(duì)象，利用Citespace進(jìn)行可視化分析可知USA發(fā)文較多，大學(xué)和研究所是主要研究力量。depression、probiotics、intestinal microbiota、therapy、fecal microbiota、disease、bifidobacterium、escherichia-coli、poultry、fermented dairy-products等關(guān)鍵詞中心性較高，起連接作用。對(duì)內(nèi)容進(jìn)行分析可知抑郁癥與腸道菌群關(guān)聯(lián)性研究集中在動(dòng)物模型階段，并沒(méi)有較大規(guī)模人群的相關(guān)研究。腸道菌群是怎樣影響宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其具體的機(jī)制尚不十分清楚。一些動(dòng)物模型研究的結(jié)果，是否適用于人類，還有待進(jìn)一步確定。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥；腸道菌群；Citespace；文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)；可視化

[中圖分類號(hào)] G250.252 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）05（b）-0173-04

[Abstract] The literatures on the relationship between depression and intestinal microflora are collected from the Web of Science core collection， Wanfang database and CNKI database. USA issued more， universities and research institutes are the main research force according visualization tool Citespace. Depression， probiotics， intestinal microbiota， therapy， fecal microbiota and other keywords are more high centrality， means they plays a connection role. Depression associated with intestinal microflora studies have focused on animal models and have not been studied in large populations. How the intestinal microflora affects the central nervous system of the host is not well understood. The results of some animal models are suitable for humans or not need to be further defined.

[Key words] Depression； Intestinal flora； Citespace； Bibliometrics； Visualization

抑郁癥是情感性精障一種臨床類型，是以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、認(rèn)知功能損害、意志活動(dòng)減退和軀體癥狀為主要特征的精神障礙，其發(fā)病率高及年齡分布廣泛等特點(diǎn)，給人們的工作和生活造成了嚴(yán)重影響。腸道菌群對(duì)人類健康與疾病的影響已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[1]。抑郁癥等精神疾病與腸道菌群狀態(tài)的關(guān)聯(lián)研究也越來(lái)越受到學(xué)者們關(guān)注。目前已有較多學(xué)者從代謝途徑、神經(jīng)途徑等不同角度對(duì)抑郁癥與腸道菌群的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討，但對(duì)所發(fā)表的相關(guān)論文進(jìn)行全面的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析的研究較少。本文對(duì)目前Web of Science核心合集收錄的英文論文及萬(wàn)方、CNKI收錄的中文論文進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析；對(duì)Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中的研究型論文進(jìn)行文獻(xiàn)研讀，對(duì)其所提供的研究結(jié)果進(jìn)行歸納，結(jié)合可視化分析軟件Citespace，以定性和定量相結(jié)合的方法，為相關(guān)研究者提供本領(lǐng)域研究概貌。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源及研究方法

以Web of Science核心合集、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)收錄文獻(xiàn)為研究對(duì)象，中文以“抑郁”“菌群”為檢測(cè)詞，對(duì)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行關(guān)鍵詞檢索；對(duì)Web of Science核心合集的數(shù)據(jù)，以“主題：（“depression”or “depressive”）AND主題：（“intestinal flora”or “gut microbiota”or“gut microflora”）”為檢索策略進(jìn)行檢索。

對(duì)檢索結(jié)果除內(nèi)容分析外，再應(yīng)用Citespace進(jìn)行可視化分析。Citespace可以根據(jù)“年輪”大小和顏色的區(qū)別展示分析內(nèi)容，一個(gè)“年輪”代表一個(gè)節(jié)點(diǎn)。“年輪”環(huán)內(nèi)的顏色代表關(guān)鍵詞在不同年代出現(xiàn)，并從冷色到暖色逐漸變化；年輪的厚度與關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次成正比，年輪越厚，表明該關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次越多；節(jié)點(diǎn)間的連線代表節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)間的共現(xiàn)關(guān)系，連線越粗，則表明節(jié)點(diǎn)間關(guān)系越緊密，它們同時(shí)出現(xiàn)在同一篇文獻(xiàn)中的可能性越大；連線的顏色代表兩個(gè)節(jié)點(diǎn)同時(shí)出現(xiàn)在同一篇文章中的最早年份。節(jié)點(diǎn)的中心度是指網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑通過(guò)該點(diǎn)的比例，中心度高節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中起到了橋梁作用，表明其與其他關(guān)鍵詞聯(lián)系高，并用紫色圈對(duì)該類重點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)注[2]。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

通過(guò)對(duì)Web of Science核心合集進(jìn)行檢索，截至2016年10月24日，檢索結(jié)果為154篇，其中，article 91篇，review 51篇，其余為MEETING ABSTRACT、BOOK CHAPTER。

以“抑郁”“菌群”為關(guān)鍵詞對(duì)萬(wàn)方、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，截至2016年10月24日，檢測(cè)出18條數(shù)據(jù)，其中，萬(wàn)方18條，CNKI 0條。探討抑郁癥與腸道菌群關(guān)系為主題的文獻(xiàn)共13篇，其他主題包括動(dòng)物模型研究、藥物治療抑郁障礙類胃腸病的臨床療效觀察、腸易激綜合征患者腸道菌群特征等。

對(duì)Web of Science的檢索結(jié)果導(dǎo)入Citespace，見圖1。

由圖1可知，gut microbiota、depression、irritable-bowel-syndrome、intestinal microbiota節(jié)點(diǎn)最大，表明其出現(xiàn)頻次較高，也即其在文章中被較多提及；此外，depression、probiotics、intestinal microbiota、therapy、fecal microbiota、disease、bifidobacterium、escherichia-coli、poultry、fermented dairy-products等外圈呈紫色，中心性較高，表明其較多的與其他關(guān)鍵詞共同出現(xiàn)在同一文獻(xiàn)中，處于一個(gè)連接橋梁作用。

2.2 抑郁癥與腸道菌群關(guān)聯(lián)性分析

對(duì)Web of Science中的91篇研究性論文進(jìn)行研讀，除AMSTERDAM等發(fā)表的EFFECT OF ERYTH？鄄ROMYCIN ON TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT ME？鄄TABOLISM；ANNISON發(fā)表的THE ROLE OF WHE？鄄AT NONSTARCH POLYSACCHARIDES IN BROILER NUTRITION無(wú)原文和摘要外，剩余89篇論文中，與抑郁癥和腸道菌群關(guān)聯(lián)性研究不相關(guān)的共計(jì)18篇。這些不相關(guān)的論文主題包括：維生素D與肥胖關(guān)系，腸易激綜合征（IBS），炎癥性腸病（IBD），潰瘍性結(jié)腸炎、肥胖和糖尿病與腸道菌群的關(guān)系，微生物和黏膜免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，血吸蟲病引起的宿主代謝變化，偏頭痛與神經(jīng)內(nèi)分泌和代謝的完整性的相關(guān)探討等。這在一定程度上也反映了主題檢索及單純的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)在論文研究?jī)?nèi)容深度分析方面的局限性。

在研究主題相關(guān)的71篇論文中，間接綜述8篇，其他均為直接研究。在直接研究中多以動(dòng)物模型為研究對(duì)象，其中，多以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，偶有以雞、豬為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。直接面向人群的研究?jī)H8篇。

2.2.1 基于動(dòng)物模型的研究 通過(guò)對(duì)WOS核心合集中article類型論文及萬(wàn)方檢索出的論文進(jìn)行研讀可知：在動(dòng)物模型研究方面，學(xué)者們對(duì)腸道菌群通過(guò)代謝、神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌等途徑對(duì)抑郁癥等精神疾病的可能影響均有研究。

De Palma等[3]發(fā)表在《Nature Communications》上的研究認(rèn)為，腸道菌群在模型小鼠的焦慮和抑郁的引發(fā)過(guò)程起到很重要的作用，宿主與微生物之間雙向通信的改變對(duì)焦慮和抑郁行為的影響重大。Dashs等[4]研究認(rèn)為，菌群通過(guò)連接腸壁和中樞的迷走神經(jīng)發(fā)揮作用，腸道菌群失調(diào)可能是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因。Mayer[5]的研究認(rèn)為，共生菌群能夠調(diào)節(jié)宿主行為。無(wú)菌鼠表現(xiàn)出依賴于菌群的腦基因表達(dá)的改變，而且菌群能改善SPF鼠的抑郁和焦慮，同時(shí)益生菌對(duì)治療人精神疾病、慢性疲勞綜合征（CFS）等有一定作用。Hoban等[6]認(rèn)為，微生物是前額葉皮層髓鞘疾病的潛在治療靶點(diǎn)。Bharwani等[7]認(rèn)為，神經(jīng)機(jī)能的應(yīng)激性中斷和變免疫反應(yīng)改變與微生物復(fù)雜的OTU水平變化相關(guān)。Wong等[8]研究表明，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的炎性信號(hào)途徑，有助于改變抑郁和焦慮樣行為。Heijtza等[9]研究顯示，微生物定植過(guò)程中啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，影響參與肌肉運(yùn)動(dòng)和焦慮行為的神經(jīng)回路。Fetissov等[10]研究認(rèn)為，交叉反應(yīng)免疫球蛋白可以結(jié)合微生物序列和神經(jīng)肽，從而在腦、腸之間構(gòu)成一種特殊的信號(hào)方式。這一環(huán)節(jié)的改變可能對(duì)神經(jīng)精神疾病有幫助。Pusceddu等[11]認(rèn)為，不論是對(duì)神經(jīng)發(fā)育正常的還是早期應(yīng)激的動(dòng)物，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）都可以改變腸道菌群的組成，EPA/DHA管理有利于恢復(fù)具有免疫調(diào)節(jié)功能的菌群，以防止過(guò)于強(qiáng)大應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致的精神疾病的發(fā)生。

Marshall等[12]和Kaur等[13]的研究都表明，空腸彎曲桿菌和檸檬酸桿菌可導(dǎo)致健康小鼠產(chǎn)生焦慮行為。Forsythe等[14]和Neufeld等[15]證明，給有焦慮行為特征的無(wú)菌BALB/c鼠和有探索行為特征的無(wú)菌NIH Swiss鼠分別互相定植來(lái)自對(duì)方的菌，無(wú)菌鼠表現(xiàn)出來(lái)自供體的行為特征。Campos等[16]認(rèn)為，腸道菌群的相互作用影響抑郁樣行為。Savignac等[17]認(rèn)為，雙歧桿菌可用于減少焦慮。Liang等[18]研究結(jié)果表明，瑞士乳桿菌NS8對(duì)于慢性束縛應(yīng)激抑郁有抗抑郁作用。另外，Jorgensen等[19]研究表明，鎂缺乏可以改變腸道菌群組成，鎂缺乏也與焦慮樣行為相關(guān)。Winther等[20]研究推測(cè)鎂缺乏導(dǎo)致菌群-腸-腦軸失衡與促進(jìn)抑郁樣行為相關(guān)。

2.2.2 基于人群的研究 Aizawa等[21]用細(xì)菌rRNA靶向定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)對(duì)抑郁癥患者和正常對(duì)照者的糞便中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量計(jì)量，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者個(gè)體具有較低的雙歧桿菌或乳酸桿菌。有研究對(duì)比分析了抑郁癥患者和健康對(duì)照者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)抑郁癥組患者的腸桿菌科細(xì)菌和Alistipes水平增加[22-23]。Blickhed[24]研究認(rèn)為菌群及其代謝產(chǎn)物能改善人的精神狀況，并可用來(lái)治療包括自閉癥在內(nèi)的精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Kleiman等[25]通過(guò)對(duì)住院患者糞便樣本進(jìn)行研究，認(rèn)為抑郁、焦慮和進(jìn)食障礙與腸道菌群的組成和多樣性相關(guān)。

蔣海寅[23]研究結(jié)果表明，抑郁癥患者與健康人群腸道微生態(tài)菌群結(jié)構(gòu)存在顯著差異。與健康人群相比，在門水平上，抑郁癥患者腸道菌群中擬桿菌門、變形菌門、放線菌門比例明顯升高，厚壁菌門細(xì)菌比例顯著降低。在科水平上，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者腸道中Acidaminococcaceae、Enterbacteriaceca、Fusobacteriaceae、Porphymonadaceae和Rikenellaceae細(xì)菌比例顯著升高，而Bacteroidaceae、Erysipelotrichaceae、 Lachnospiraceae、Prevotellaceae、Ruminococcaceae和Veillonellaceae明顯降低。此外，F(xiàn)aecalibacterium屬細(xì)菌的豐度和抑郁癥狀嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

在中醫(yī)研究方面，“脾胃學(xué)說(shuō)”是中醫(yī)學(xué)中與腸道菌群關(guān)系最為直接的理論之一，腸道菌群的平衡是脾臟正常發(fā)揮生理作用的重要因素[26]。陳林慶等[27]認(rèn)為，思慮過(guò)度，脾失健運(yùn)是抑郁癥發(fā)病的主要原因。劉寶錄[28]認(rèn)為，郁之形成多因脾胃之氣升降失常。Tian等[29]探討了服用逍遙散和抑郁癥狀改善之間的關(guān)系。思慮憂傷導(dǎo)致“思傷脾”，機(jī)體消化吸收功能減弱，腸道菌群的平衡狀態(tài)被打破，從而發(fā)生腸道菌群失調(diào)；而腸道菌群失調(diào)一方面加重脾虛失運(yùn)，另一方面對(duì)腸道菌群通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）、腦源性神經(jīng)因子（BDNF）等多種途徑參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生影響[26]。中醫(yī)在治療抑郁癥方面多采用疏肝健脾、補(bǔ)中益氣的方法。有研究表明，補(bǔ)中益氣湯和歸脾湯可明顯升高大鼠海馬區(qū)NE含量和5-HT的代謝產(chǎn)物5-HIAA的含量[30]，說(shuō)明補(bǔ)脾益氣類中藥可使腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的含量發(fā)生變化。

雖然多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為抑郁癥與腸道菌群之間存在各種聯(lián)系，但也有研究提示了陰性結(jié)果，如Perez-Cornago等[31]對(duì)727例抑郁癥患者進(jìn)行隨訪，研究認(rèn)為益生元的吸收與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)聯(lián)。

3 小結(jié)

腸道菌群與抑郁癥的關(guān)聯(lián)性研究雖可為治療抑郁癥提供線索和新的途徑，但以目前研究成果分析來(lái)看，還多集中在動(dòng)物模型階段，并沒(méi)有較大規(guī)模人群的相關(guān)研究。腸道菌群是怎樣影響宿主中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其具體的機(jī)制尚不十分清楚。一些動(dòng)物模型研究的結(jié)果，是否適用于人類，還有待進(jìn)一步確定。

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（收稿日期：2017-01-10 本文編輯：程 銘）