血漿和肽素水平對糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷價值

馮光勇，黃偉，任紅苗

(1 武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院，武漢430081；2 臨沂市中醫(yī)醫(yī)院)

血漿和肽素水平對糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷價值

馮光勇1，黃偉1，任紅苗2

(1 武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院，武漢430081；2 臨沂市中醫(yī)醫(yī)院)

目的 探討血漿和肽素(copeptin)水平對糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的診斷價值。方法 選擇2型糖尿病(T2DM)患者217例，根據(jù)DR分期標準，無視網(wǎng)膜病變83例(NDR組)、非增殖性視網(wǎng)膜病變98例(NPDR組)、增殖性視網(wǎng)膜病變36例(PDR)組，另選同期體檢健康者100例(對照組)。各組均檢測血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]，血漿copeptin、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、HbA1C、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。分析血漿copeptin水平與血壓、糖尿病病程及血生化指標的關系。采用受試者工作特征(ROC)曲線預測血漿copeptin對NPDR或PDR的診斷價值。結(jié)果 T2DM患者血漿copeptin水平明顯高于對照組(P均<0.05)，且隨著疾病進展，血漿copeptin水平逐漸升高(P均<0.05)。相關分析顯示，T2DM患者血漿copeptin水平與糖尿病病程、HbA1C、HOMA-IR、Hs-CRP呈正相關(r分別為0.624、0.740、0.872、0.686,P均<0.05)，與血壓、血脂、FPG均無明顯相關性(P均>0.05)。血漿copeptin診斷NPDR的最佳臨界值為24.6 pmol/L，敏感性為79.7%，特異性為71.6%，ROC曲線下面積(AUC)為0.871(95%CI為0.746～0.996,P<0.05)；血漿copeptin診斷PDR的最佳臨界值為28.3 pmol/L，敏感性為78.1%，特異性為82.1%，AUC為0.821(95%CI為0.695～0.948,P<0.05)。結(jié)論 血漿copeptin水平能夠為診斷DR提供參考。

2型糖尿病；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；和肽素

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，也是世界范圍內(nèi)主要致盲原因之一[1]。研究證實，糖尿病患者血糖水平越高、病程越長，DR發(fā)生率越高[2,3]。但臨床部分糖尿病患者即使血糖水平長期良好控制，也不能阻止DR的發(fā)生。因此推測，可能還存在其他導致DR發(fā)生、發(fā)展的因素。精氨酸加壓素(AVP)是由神經(jīng)垂體分泌的一種激素，在維持2型糖尿病(T2DM)血糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗、脂肪代謝等方面具有重要作用[4]。由于AVP的半衰期僅5～15 min，且絕大多數(shù)能與血小板黏附，故其作為分子生物學標志物的臨床價值有限。和肽素(copeptin)是前AVP羧基端的一部分，其血清或血漿水平穩(wěn)定，可間接反映AVP水平[5]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血漿copeptin水平明顯升高，并與糖尿病病情呈正相關[6]。本研究探討血漿copeptin水平對DR的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年4月～2016年4月武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院收治的T2DM患者217例，均符合美國糖尿病協(xié)會糖尿病診斷標準：糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5%或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L。排除合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、近3個月手術或有嚴重創(chuàng)傷史、3個月內(nèi)發(fā)生過心血管疾病、腎功能不全(肌酐>1.5 mg/dL)、持續(xù)高熱、雙眼嚴重視力障礙或眼部合并感染者。所有患者入院后行眼底照相或眼底檢查，根據(jù)全國眼底病協(xié)作組制定的DR分期標準[7]，無視網(wǎng)膜病變83例(NDR組)，男46例、女37例，年齡(59.1±8.2)歲，BMI 25.2±2.1，糖尿病病程(7.6±0.8)年，吸煙12例(每天5支，連續(xù)6個月以上)、酗酒10例(每天40 g，連續(xù)6個月以上)；非增生性DR 98例(NPDR組)，男53例、女45例，年齡(58.7±7.9)歲，BMI 25.5±2.3，糖尿病病程(11.8±1.7)年，吸煙17例、酗酒12例；增殖性DR 36例(PDR組)。男21例、女15例，年齡(58.6±7.2)歲，BMI 25.4±2.6，糖尿病病程(14.2±2.1)年，吸煙6例、酗酒4例。另選同期體檢健康者100例(對照組)，男57例、女43例，年齡(58.4±7.4)歲，BMI 24.9±2.7，吸煙18例、酗酒13例。除糖尿病病程外，各組性別、年齡等基本資料具有可比性。本研究經(jīng)武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意。

1.2 相關指標觀察 各組均于同日行常規(guī)檢查，記錄收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。晨起抽取空腹肘靜脈血3 mL，靜置10 min，1 200 g離心5 min，取血漿，-80 ℃冰箱保存待檢。采用Mini-Vidas-Blue全自動熒光免疫分析儀、雙抗體夾心免疫熒光法檢測血漿copeptin，檢測步驟嚴格按試劑盒說明書。采用貝克曼庫爾特AU680自動生化分析儀檢測同批次血液標本檢測FPG、空腹胰島素(FINS)、HbA1C、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、TC、TG、HDL-C、LDL-C，采用穩(wěn)態(tài)模型評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR= FINS×FPG/22.5。分析血漿copeptin水平與血生化指標的相關性。繪制受試者工作特征(ROC)曲線，分析血漿copeptin及其他指標對NPDR或PDR的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1 各組血壓、血脂及生化相關指標水平比較 見表1、2。

表1 各組血壓、血脂水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

表2 各組FPG、HbA1C、HOMA-IR、hs-CRP、copeptin水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與NDR組比較，#P<0.05；與NPDR組比較，▲P<0.05。

2.2 血漿copeptin水平與T2DM患者血壓、糖尿病病程及血生化指標的關系 血漿copeptin水平與糖尿病病程、HbA1C、HOMA-IR、hs-CRP呈正相關(r分別為0.624、0.740、0.872、0.686，P均<0.05)，與血壓、血脂、FPG均無明顯相關性(P均>0.05)。

2.3 血漿copeptin對NPDR、PDR的診斷價值 ROC曲線分析顯示，血漿copeptin診斷NPDR的最佳臨界值為24.6 pmol/L，敏感性為79.7%，特異性為71.6%，ROC曲線下面積(AUC)為0.871(95%CI：0.746～0.996，P<0.05)，明顯高于HbA1C(AUC=0.764，95%CI：0.581～0.947，P<0.05)、hs-CRP(AUC=0.760，95%CI：0.579～0.941，P<0.05)、糖尿病病程(AUC=0.773，95%CI：0.596～0.951，P<0.05)、HOMA-IR(AUC=0.716，95%CI：0.530～0.901，P<0.05)。見插頁Ⅲ圖5。血漿Copeptin診斷PDR的最佳臨界值為28.3 pmol/L，敏感性為78.1%，特異性為82.1%，AUC為0.821(95%CI：0.695～0.948，P<0.05)，明顯高于HbA1C(AUC=0.714，95%CI：0.551～0.876，P<0.05)、hs-CRP(AUC=0.754，95%CI：0.598～0.909，P<0.05)、糖尿病病程(AUC=0.705，95%CI：0.541～0.869，P<0.05)、HOMA-IR(AUC=0.709，95%CI：0.542～0.875，P<0.05)。見圖1B。

3 討論

研究證實，AVP對維持血糖穩(wěn)態(tài)、胰島素敏感性、脂肪代謝等方面具有重要作用。但人和動物體內(nèi)AVP水平非常不穩(wěn)定，半衰期較短，故其作為分子生物學標志物的價值有限。copeptin是AVP的前體物質(zhì)，主要以游離形式存在于血漿中，其穩(wěn)定性較高、半數(shù)期較長，血漿copeptin水平可間接反映AVP活性。有研究證實，血漿copeptin水平升高能夠顯著提高心血管疾病的發(fā)病風險，并與患者病死率密切相關[8]。Egashira等[9]研究發(fā)現(xiàn)，血漿copeptin水平與T2DM終末期腎病有關，并可作為合并腦卒中患者短期預后的指標之一。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者血漿copeptin水平較對照組明顯升高，隨著疾病進展，NDR、NPDR、PDR組血漿copeptin水平逐漸升高；相關分析發(fā)現(xiàn)，血漿copeptin水平與糖尿病病程、HbA1C、HOMA-IR、hs-CRP呈正相關關系。提示copeptin可能參與了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

既往研究認為，HbA1C對DR的診斷價值較高[10]，但考慮到病程較長、病情較重以及長期使用胰島素的糖尿病患者，在檢測HbA1C或HOMA-IR前可能已經(jīng)進行嚴格的降糖治療，可能存在假陰性結(jié)果。Zurek等[11]研究認為，hs-CRP、HOMA-IR亦可為DR的分型診斷提供依據(jù)，但是二者的特異性均不高。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示， copeptin診斷NPDR的AUC高于HbA1C、hs-CRP、糖尿病病程、HOMA-IR。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn)，copeptin能夠加重前葡萄糖膜和視網(wǎng)膜血流灌注，對于已經(jīng)出現(xiàn)白蛋白滲出的組織，copeptin可加重視網(wǎng)膜白蛋白的滲出。因此，copeptin對不同類型視網(wǎng)膜病變亦有一定鑒別價值。本研究結(jié)果顯示，copeptin診斷PDR的AUC高于HbA1C、hs-CRP、糖尿病病程、HOMA-IR，說明copeptin能夠作為DR以及不同病程DR的診斷指標。有研究報道，copeptin可能通過與細胞膜表面特異性受體結(jié)合，抑制Na+-K+-ATP酶的活性，繼而抑制血管活性物質(zhì)合成，如NO，導致血管內(nèi)皮細胞功能受損[13]；還可能在血管新生方面發(fā)揮一定作用。Maravic-stojkovic等[14]報道，copeptin通過促進TGF-β、ET-1分泌，誘導視網(wǎng)膜胚胎性纖維鏈接蛋白表達上調(diào)，導致視網(wǎng)膜新生血管形成。由于血漿copeptin水平在體內(nèi)基本保持穩(wěn)定，因此其作為診斷DR的指標結(jié)果更為可靠。

綜上所述，血漿copeptin水平能夠為診斷NPDR或PDR提供參考。

[1] Mitsuhashi J, Morikawa S, Shimizu K, et al. Intravitreal injection of erythropoietin protects against retinal vascular regression at the early stage of diabetic retinopathy in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Exp Eye Res, 2012(106):64-73.

[2] Behl T, Kaur I, Kotwani A. Implication of oxidative stress in progression of diabetic retinopathy[J]. Surv Ophthalmol, 2016,61(2):187-196.

[3] Welikala RA, Dehmeshki J, Hoppe A, et al. Automated detection of proliferative diabetic retinopathy using a modified line operator and dual classification[J]. Comput Methods Programs Biomed, 2014,114(3):247-261.

[4] Asferg CL, Andersen UB, Linneberg A, et al. Copeptin, a surrogate marker for arginine vasopressin secretion, is associated with higher glucose and insulin concentrations but not higher blood pressure in obese men[J]. Diabetic Med, 2014,31(6):728-732.

[5] Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Relationship of copeptin, a surrogate marker for arginine vasopressin, with change in total kidney volume and GFR decline in autosomal dominant polycystic kidney disease: results from the CRISP cohort[J]. Am J Kidney Dis, 2013,61(3):420-429.

[6] Bar-shalom D, Poulsen MK, Rasmussen LM, et al. Plasma copeptin as marker of cardiovascular disease in asymptomatic type 2 diabetes patients[J]. Diab Vasc Dis Res, 2014,11(6):448-450.

[7] 羅成仁.關于我國制訂的糖尿病視網(wǎng)膜病變的分期標準[J].中華眼底病雜志，1998，14(3)：131-131.

[8] Egashira N, Tanoue A, Higashihara F, et al. Disruption of the prepulse inhibition of the startle reflex in vasopressin V1b receptor knockout mice: reversal by antipsychotic drugs[J]. Neuropsychopharmacology, 2005,30(11):1996-2005.

[9] Egashira N, Mishima K, Iwasaki K, et al. New topics in vasopressin receptors and approach to novel drugs: role of the vasopressin receptor in psychological and cognitive functions[J]. J Pharmacol Sci, 2009,109(1):44-49.

[10] 盧山，邱爽，王旭，等.血液同型半胱氨酸和糖化血紅蛋白水平在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的意義[J].中華檢驗醫(yī)學雜志，2015，38(12)：818-821.

[11] Zurek M, Maeder MT, Brutsche MH, et al. Midregional pro-adrenomedullin and copeptin: exercise kinetics and association with the cardiopulmonary exercise response in comparison to B-type natriuretic peptide[J]. Eur J Appl Physiol, 2014,114(4):815-824.

[12] Lee JH, Chan YH, Lai OF, et al. Vasopressin and copeptin levels in children with sepsis and septic shock[J]. Intensive Care Med, 2013,39(4):747-753.

[13] Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006,52(1):112-119.

[14] Maravic-stojkovic V, Lausevic-vuk LJ, Obradovic M, et al. Copeptin level after carotid endarterectomy and perioperative stroke[J]. Angiology, 2013,65(2):122-129.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.025

R587.2

B

1002-266X(2017)20-0076-03

2017-01-12)

牛建一(E-mail: njy06677@126.com)