結核性腦膜炎臨床特點腦脊液及影像學表現的相關研究

李軍霞 陳顏強 趙 青 何紅彥 孟藝哲

河北省胸科醫院神經內科 石家莊 050000

結核性腦膜炎臨床特點腦脊液及影像學表現的相關研究

李軍霞 陳顏強 趙 青△何紅彥 孟藝哲

河北省胸科醫院神經內科 石家莊 050000

目的 探討結核性腦膜炎的臨床特點、腦脊液及影像學表現。方法 收集我院2011-10-2015-10符合條件的結核性腦膜炎75例患者，分析其臨床特點、腦脊液指標動態變及磁共振表現等特征。結果 除常見的發熱、頭痛、嘔吐等主訴外，30%患者以咳嗽、咳痰、氣短等腦外結核癥狀首診；79%患者仍被誤診為病毒性腦膜炎；TBM經抗結核治療后，腦脊液氯化物率先恢復，其后為蛋白、葡萄糖、ADA，而顱壓及細胞數恢復最慢；結核性腦膜炎腦實質及腦膜均可受累，頭顱MRI平掃檢查陽性率80%，增強掃描陽性率96.9%。結論 結核性腦膜炎易誤診為病毒性腦膜炎；TBM為多器官疾病，臨床上應積極尋找腦外結核部位；MRI可較早發現TBM特征性病灶，且陽性率較高；臨床上懷疑TMB時應盡可能利用多種現代技術尋找腦脊液中抗酸桿菌，為結腦診斷提供病原學依據。

結核性腦膜炎；早期診斷；磁共振表現；腦脊液

結核性腦膜炎(tubercular meningitis，TBM)是結核桿菌引起的以腦膜和脊髓膜為主的非化膿性炎癥，是最常見的中樞神經系統(CNS)結核病。結核性腦膜炎發病率為結核感染的1%，其病死率卻高達30%。近年來由于抗生素的濫用及耐藥結核的產生，不典型的結核性腦膜炎發病率越來越多，臨床上極易延誤診治。本文總結TBM共性及少見臨床特點，以提高TBM臨床診療水平。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2011-10-2015-10我院神經內科、急診內科及結核內科住院75例患者，男41例，女34例；年齡12～77歲，平均37.5歲；住院時間7～153 d，平均57.96 d。37例送檢腦脊液病原學檢查(抗酸染色、改良抗酸染色、結核菌培養)檢查，陽性13例(35.14%)，62例無腦脊液病原學證據，13例(20.97%)通過痰抗酸染色、痰結核菌培養、胸膜組織病理、胸水抗酸染色、關節分泌物病理、淋巴活檢陽性等確診結核病。

1．2 方法 所有入組患者均在入院24～48 h內行心肺CT、頭MR、腰椎穿刺術，并依據其臨床主訴展開相應的實驗室檢查，如胸痛檢查胸腔彩超，腰痛查腰椎CT等。隨后評估檢查結果，對于確定或可能的TBM病例，均立即給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結核治療，并依據腦脊液壓力及實驗指標給予1～2次/周腰椎穿刺椎管內注藥(異煙肼0.1 g，地塞米松5 mg)治療，輔以甘露醇、呋塞米等脫水治療及腦苷肌肽、ATP等神經營養治療。并于治療后1周、2周、4周分別留取腦脊液測顱壓、蛋白、葡萄糖、氯化物、腺苷脫氨酶(ADA)。收集其院前診療史、就診主訴、頭MR表現等資料并進行匯總分析。

1．3 納入標準 Thwaites標準：(1)確定診斷(Definite)：CSF中發現結核分枝桿菌。(2)TBM可能(Probable)：滿足下列3條中的1條或以上：①CSF以外發現結核分枝桿菌；②X線發現活動性肺結核；③其他肺外結核的臨床證據。(3)TBM可疑(Possible)：滿足下列7條中的4條或以上：①有結核病史；②CSF中以淋巴細胞為主；③病史超過5 d；④CSF與血漿葡萄糖比值低于0.5；⑤神志改變；⑥CSF黃色外觀；⑦有神經系統定位體征。

依據Thwaites標準，本研究入組標準：(1)確定診斷病例；(2)可能TBM病例；(3)入組患者院前或從未接受抗結核藥物治療，或接受抗結核治療時間≤7 d。

1．4 療效判斷標準 痊愈：臨床癥狀消失，腦脊液正常，療程結束后2 a無復發。好轉：臨床癥狀、體征、腦脊液指標明顯好轉。無效：臨床癥狀、體征、腦脊液指標無好轉或惡化。

1．5 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療后，治愈17例(22.67%)，病情好轉38例(50.67%)，治療無效14例(18.66%)，中途轉院或自動出院6例(8%)。

2．1 院前診療史 75例患者中，從出現癥狀到就診時間為2 d～8個月，中位數30 d；34例有院前診療史，27例診斷為病毒性腦膜炎，3例診斷為肺炎，4例診斷為急性腦血管病。

2．2 臨床主訴 75例患者就診時前3位的主訴為發熱(66例，88.00%)、頭痛(48例，64.00%)、惡心嘔吐(23例，30.67%)，其他主訴包括意識不清、抽搐(13例，17.33%)，頭暈(7例，9.30%)，咳嗽、咳痰(18例，24.00%)，視物模糊(3例，4%)，腰痛(3例，4%)，排尿障礙(2例，2.67%)，肢體活動障礙(1例，1.33%)。

2．3 腦外結核病灶部位 所有患者均合并腦外結核病灶，其中肺結核60例(80.00%)，結核性漿膜腔炎(胸膜炎、腹膜炎、心包炎)32例(42.67%)，骨結核10例(13.33%)，腎結核1例，淋巴結核2例，脊髓結核1例，腸結核1例，胎盤結核1例。除結核性腦膜炎外，32例(42.7%)合并至少1個其他部位結核，9例(12%)合并至少2個其他部位結核，2例(2.7%)合并至少3個其他部位結核。

2．4 腦脊液指標 所有患者入院(0周)時，顱壓及腦脊液各指標均有不同比例的異常，其中腦脊液壓力、腦脊液細胞數、蛋白、ADA高于正常，葡萄糖、氯化物低于正常，異常比例分別為61.3%、78.6%、74.7%、49.3%、88%、41.3%。治療1周后，氯化物開始有較明顯的變化，治療2周時，蛋白、糖、ADA開始有較明顯變化，而細胞數及顱壓恢復最慢，于治療4周時仍無明顯變化。見表1。

表1 TBM治療時間與腦脊液指標的關系 [n(%)]

注：與治療0周比較，*P<0.05，**P<0.01

2．5 磁共振檢查 75例中50例行頭MR平掃檢查，陽性40例(80.0%)；32例行頭MR強化檢查，陽性31例(96.9%)。腦實質結核病灶分布廣泛，涉及各個腦葉及小腦、丘腦、腦干等部位，以腦葉居多，表現為多發大小不等的結節狀或環狀長T1混雜T2信號，可合并不同程度的水腫，受累腦膜主要為顱底各腦池(鞍上池、腳間池、腦橋池、四疊體池)及腦葉凸面的腦膜，平掃不易發現腦膜病變，強化時可表現為結節狀、線形、條形強化。另有腦積水、新發腦梗死、腦動脈炎等影像學表現。見圖1～3。

圖1 F/8 TBM.MR軸位T1WI強化，腦實質多發結節樣、環形明顯強化病變，左側外側裂腦膜明顯強化 圖2 F/8與圖1為同一病人，MRA顯示結核性腦動脈炎 圖3 M/21 小腦幕、環池腦膜明顯增厚、強化，并見多發腦膜結節呈簇狀分布，部分病變呈環形強化

3 討論

結核性腦膜炎是目前人類面臨的巨大挑戰之一，該病由結核桿菌引起，最常累及腦膜，腦實質、血管、脊髓膜也常受侵犯。近年來，不典型的TBM發病越來越多[2]。本組病人除常見的發熱、頭痛、惡心嘔吐外，約29.3%的TBM病人表現為咳嗽、咳痰、胸悶氣短、腰痛等腦外結核癥狀，影響了TBM的早期診斷。另外，TBM早期不易與病毒性腦膜炎相鑒別，除依據腦脊液細胞學的動態變化和磁共振表現鑒別[3]外，張峰等[4]提出依據CSF與血漿的蛋白、糖、氯化物含量比值≥0.2、≤0.5及≤0.7鑒別TBM和病毒性腦膜炎，敏感性和特異性均>95%；魏麗玲等[5]提出結核腦和病毒腦的鑒別診斷評分模型，即結核性腦膜炎和病毒性腦膜炎鑒別評分=DI(CSF 糖/血糖<0.5)+DI(顱外結核)+Dl(腦積水)+DI(CSF 細胞數>37.5×106/L)+DI(發病時間>13 d)+DI(結核菌特異性抗原)。最低分0分，最高分19 分。DI≥8時診斷結腦的靈敏度為90%，特異性為97.5%。以上均可為二者的鑒別診斷提供重要參考。

鑒于前述TBM臨床特點的不典型性，如何做到TBM的早期正確診斷就顯得尤為重要。TBM診斷的金標準是腦脊液中發現結核分枝桿菌。但傳統抗酸染色陽性率低，而傳統羅氏(L-J)固體培養法雖能達到60%～70%陽性率，但耗時長，以上兩種方法給TBM的診斷帶來不便。近年來，關于TBM早期診斷的新的研究方法不斷涌現。腦脊液改良抗酸染色檢測迅速且陽性率高[6](83%，95%CI：77%～87%)；液體MGIT(mycobacterial growth indicator tube，MGIT)培養法[7]在可將培養時間縮短至2周以內；顯微鏡觀察藥物敏感度檢測技術[7](microscopic observation drug susceptibility，MODS)更能將早期診斷中位時間縮短至6 d，且陽性率能達到65%；γ干擾素釋放試驗[8](interferon gamma release assays，IGRAs)檢測受到結核桿菌激活的T淋巴細胞分泌的干擾素，敏感度84%，特異度73%，其在臨床上應用越來越廣泛，但費用較高；核酸擴增技術[9](nucleic acid amplification tests，NAATs)檢測結核分枝桿菌特異性DNA或RNA，其敏感度為64%～71%，特異度為95%～98%，但此項技術需較高的試驗條件。結核分枝桿菌DNA環介導恒溫擴增(LAMP)法[10]同樣檢測結核桿菌DNA，且對試驗要求不高，簡便易行，其敏感度88%，特異度80%，適合在發展中國家普及。Xpert MTB/RIF法檢測結核分枝桿菌特定基因型，具有快速及高特異性特點，但敏感性稍差，仍具有很廣泛的應用前景。

本文所有TBM患者均合并腦外結核，符合馮玉麟等[11]尸檢研究結果。本文中17.3%TBM患者通過尋找到腦外結核病灶的金標準而確診，故臨床上應注意前述不典型主訴，并由此積極通過痰抗酸染色、痰結核菌培養、胸膜組織活檢、骨及椎旁組織干酪樣壞死病理等檢查尋找結核證據。

TBM檢查中腦脊液實驗室檢查最重要，腦脊液實驗室檢查對于TBM的早期診斷及預后評估有重要價值。本組經治療后，氯化物恢復最快，蛋白、糖和ADA次之，而顱壓及細胞數恢復最慢，與周大明等[12]的研究結果相類似。Gu等[13]卻發現，影響結核性腦膜炎預后的關鍵因子并非腦脊液各個指標(蛋白、糖、氯化物)，而是高齡，合并血行播散型肺結核、意識障礙、腦積水，低Glasgow評分。但我們仍可通過早期腦脊液病原學檢查盡快定診該病[14]。

頭顱MRI檢查是結核性腦膜炎患者早期重要的無創輔助檢查，能清晰顯示腦實質及腦膜結核特有的強化病灶[15]。本研究MRI平掃陽性率80%，而MR強化檢查陽性率高達96.9%。楊麗霞等[16]將顱內結核分為腦膜炎型、肉芽腫型、干酪樣型、腦膜結核瘤型、彌漫粟粒型和混合型，賴麗莎等[17]隨后進行了補充，加入了并發癥型，即腦積水、腦動脈炎、腦梗死等。李海斌等[18]曾將TBM病人依據MRI 表現分為梗死組和無梗死組，結果發現，梗死組的不良預后者明顯高于無梗死組(P<0.05)；而無梗死組的預后明顯優于梗死組(P<0.05)。合并腦梗死預示結核性腦膜炎患者預后不良。本文合并新發梗死者2例，治療效果均較差，也印證了上述結論。

綜上所述，結核性腦膜炎病情復雜，臨床表現不特異，多易延誤診治，臨床上應注意鑒別結核性腦膜炎和病毒性腦膜炎。若懷疑結核性腦膜炎，應注意通過一些不典型的臨床主訴從其他多種途徑尋找可能的腦外結核病灶；磁共振檢查是診斷TBM無創且陽性率較高的檢查方法；早期診斷對TBM預后意義重大，應盡可能利用多種現代技術，如改良抗酸染色、IGRAs、LAMP、Xpert MTB/RIF、MODS等方法尋找腦脊液中抗酸桿菌，為結腦診斷提供病原學依據。

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(收稿2016-11-25)

Research on clinical features，MRI manifestations and changes of cerebrospinal fluid of tubercular meningitis

Li Junxia，Chen Yanqiang，Zhao Qing，He Hongyan，Meng Yizhe

Department of Neurology，the Chest Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang 050000，China

Objective To explore clinical features，MRI manifestations and changes of cerebrospinal fluid (CSF) of tubercular meningitis(TBM)．Methods We summarized the clinical features，MRI characteristics and dynamic indicators of CSF of 75 cases with TBM treated in our hospital from October 2011 to October 2015．Results Thirty percent of the included cases presented cough，expectoration，shortness of breath and other ex-brain tuberculosis symptoms as initial-visit symptoms，except for fever，headache，emesis and other complains．79% cases were misdiagnosed as virus meningitis．After anti-tuberculosis medications，chloride level at first recovered，followed by protein，glucose and ADA levels，and intracranial pressure and cell population renewed most slowly．In addition，both brain parenchyma and meninges were affected in TBM patients．Brain MRI scan showed positive rate of 80% and enhancement scan showed positive rate of 96.9%．Conclusion Tubercular meningitis which is a multi-organ disease may be easily misdiagnosed as virus meningitis．It is necessary to actively seek ex-brain tuberculosis locations．MRI may early find out characteristic focus with high positive rate．More and more simple and noninvasive modern technology should be applied to look for acid-fast bacilli of CSF，providing etiological evidences for diagnosis．

Tubercular meningitis；Early diagnosis；MRI features；CSF

2016年度河北省衛計委醫學科學研究重點課題計劃，編號：20160491

R529.3

A

1673-5110(2017)10-0023-04

△通訊作者：趙青，E-mail：zhaoqing2006817@126.com