枸櫞酸與肝素在連續性腎臟替代治療抗凝中的安全性比較*

肖仁威，鐘小婷，農凌波

(1.英德市人民醫院重癥醫學科，廣東清遠513000；2.廣州醫科大學第一附屬醫院重癥醫學科，廣東廣州510100)

連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是通過彌散或對流進行溶質交換和水分清除的血液凈化治療，是各類急危重病救治重要的器官支持措施。抗凝是保證CRRT順利的重要環節。凝血導致更換濾器不僅會增加治療成本，達不到預計治療效果，而且也會導致患者血容量的丟失從而加重病情[1]。而過度抗凝又會導致出血風險的增加。局部枸櫞酸抗凝因其理論不影響凝血功能，安全性高，近年來備受推崇[2]。但枸櫞酸與肝素在CRRT抗凝中的安全性是否存在差異一直是爭論的要點[3-5]。本文通過對比兩者在濾器壽命、非正常下機事件以及出血事件的發生情況，來評價兩者的安全性是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015-09—2016-06間于廣州醫科大學第一附屬醫院ICU行CRRT治療的64例患者作為研究對象，隨機分為普通肝素組（32例）和枸櫞酸組（32例）。

1.2 入組標準

（1）患者均采取連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）模式。（2）無肝衰竭、高乳酸血癥、明顯出血等肝素或枸櫞酸使用禁忌。（3）患者行CRRT原因均為氮質血癥、清除肌酐、液體管理、清除炎癥介質等。排除因中毒、高熱等原因行CRRT的患者。（4）患者行CRRT前凝血功能無特殊異常：活化部分凝血活酶時間APTT＜45秒，凝血酶原時間PT＜20秒，100×109/L＜血小板PLT＜400×109/L。

1.3 CRRT方法

1.3.1 CRRT機器參數：均采用股靜脈留置艾貝爾雙腔導管建立血管通路。采用百特Aquarius CRRT機，聚颯膜血濾器AV600，置換液流速為2300 mL/h，100%前稀釋，血泵速度均為180 mL/min。

1.3.2 置換液配方：肝素組：生理鹽水2 500 mL，水1 000 mL，5%葡萄糖注射液100 mL，10%氯化鉀注射液0～14 mL，25%硫酸鎂注射液3.2 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液30 mL，5%碳酸氫鈉另外泵入。枸櫞酸組：生理鹽水2900mL，5%葡萄糖100mL，滅菌注射用水1 000 mL，25%硫酸鎂3.2 mL，5%碳酸氫鈉100～200 mL，10%氯化鉀0～14 mL，10%葡萄糖酸鈣注射液單獨泵入。1.3.3 抗凝方案：肝素組：首劑10～20 mg（20U/kg，之后每h追加2.5～5.0 mg，以維持APTT在55～65 s。枸櫞酸組：在血管通路的動脈端輸注3%枸櫞酸三鈉溶液 (費森尤斯卡比廣州醫療用品有限公司)，使用濾器后Ca2+濃度維持在0.30～0.45mmol/L為目標，調整枸櫞酸輸注速度；以體內Ca2+濃度0.05～1.10 mmol/L為目標，調整葡萄糖酸鈣速度。

1.4 觀察指標

（1）濾器凝血情況：0級:無肉眼可見凝血。I級:濾器數條纖維凝血；II級:濾器一半纖維凝血；III級:血濾器大部分纖維凝血。大于等于Ⅱ級凝血或者CRRT時間達到24h要下機，記錄濾器使用壽命、非正常下機（CRRT時間＜12h）數量及原因。（2）記錄兩組任何部位出血事件、輸血事件發生數量。

1.5 統計學方法

應用SPSS 17.0進行統計學分析，計量資料需進行正態檢驗，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

64例患者行89次CRRT，兩組患者在ApacheII評分上無統計學差異。其中普通肝素組（32例/47次CRRT）和枸櫞酸組（32例/42次CRRT）。男性35例，女性29例，平均年齡為54歲。原發病為肺部感染54例，其余為肺外因素的膿毒癥休克、急性腎衰竭、心功能不全、結締組織病等。

2.2 濾器使用壽命

肝素組平均濾器使用壽命為（18.1±6.8）h，枸櫞酸為（20.2±7.5）h，兩組在濾器壽命上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 肝素與枸櫞酸在濾器使用壽命上的比較（±s）

表1 肝素與枸櫞酸在濾器使用壽命上的比較（±s）

組別肝素組枸椽酸組CRRT次數47 42 ApacheII評分14.2±4.8 16.0±5.3濾器凝血情況（例）0級29 33 I級11 6 II級III級53 20濾器壽命（0～24h）18.1±6.8 20.2±7.5

2.3 非正常下機事件

肝素組共發生17例次非正常下機事件，占總例次的36.2%。明顯高于枸櫞酸組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 肝素與枸櫞酸在非正常下機事件的比較

2.4 出血事件

肝素組共8人發生13例出血事件，出血事件人數比例25.0%，事件比例27.7%。遠高于枸櫞酸組4人共5例出血事件，出血事件人數比例12.5%，事件比例11.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 肝素與枸椽酸在出血事件的比較

3 討論

CRRT的抗凝選擇一直是CRRT爭論的焦點。CRRT抗凝劑選擇原則是CRRT正常運行下的最小劑量的抗凝劑，且不影響膜的生物相容性，安全性高，盡量避免出血事件的發生。CRRT普遍采用全身肝素抗凝，但因肝素抗凝導致出血風險增加，近年來越來越多學者對肝素抗凝的權威地位提出質疑［6］。

枸櫞酸通過螯合鈣離子降低體外血離子鈣濃度，阻斷凝血酶原轉變為凝血酶，從而起到抗凝作用［4］。在體外血液回到體內之前，只要補充離子鈣至正常水平即可立即恢復正常的凝血功能，因此枸櫞酸理論上并不影響患者全身凝血功能，對于存在出血風險的患者來說理論上更安全。本研究在對比非正常下機事件發現肝素組共發生17例次非正常下機事件，明顯高于枸櫞酸組10例。而由濾器凝血造成強制下機是主要原因。而在出血事件的比較上，肝素組共8人發生13例出血事件，遠高于枸櫞酸組4人共5例出血事件，其出血事件發生比例肝素組是枸櫞酸組的近2倍，這與臨床上肝素造成惡性出血事件甚至危及患者生命的事實相符。

有報道指出枸櫞酸能夠提高濾器的組織相容性，延長透析器壽命[7]。但在本研究中，肝素組平均濾器使用壽命為（18.1±6.8）h，枸櫞酸為 （20.2±7.5）h，兩組在濾器壽命上差異無統計學意義（P＞0.05）。出現該結論可能因為臨床上一次CRRT限定為24h，超過24h認為膜的吸附能力明顯下降從而影響CRRT效果，且CRRT上機時間過長容易對患者腎臟本身恢復產生影響。故本試驗在濾器壽命＜24h之內未發現兩者差異并不能證實兩者確實存在差異，下一步試驗應當設計一直進行CRRT直到濾器凝血強制下機為止，記錄此為濾器壽命時間然后加以對比。

綜上所述，枸櫞酸在出血事件、非正常下機事件上確實優于肝素，但在濾器使用壽命上未發現統計學差異，表明枸櫞酸抗凝確實在安全性上優于肝素。由于本研究為單中心、小樣本的臨床研究，該結論尚待更完善的多中心大樣本臨床試驗加以證實。

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[7]SCHWARZER P,KUHN S O,STRACKE S,et a1.Discrepant post filter ionized calcium concentrations by common blood gas analyzers in CRRT using regional citrate anticoagulation[J].Crit Care，2015,19:321.