磷酸肌酸對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療患者的腎臟保護(hù)作用

王妍　邢艷秋　劉春

【摘要】 目的：探討外源性磷酸肌酸對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療患者腎功能的影響。方法：選擇2015年10月-2016年7月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院接受冠狀動(dòng)脈介入治療的患者70例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組，每組各35例。試驗(yàn)組于術(shù)前給予磷酸肌酸靜脈滴注，對(duì)照組常規(guī)水化治療，均于術(shù)前、術(shù)后2、4、8、24 h抽血檢測(cè)肌酐（Scr），計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）和對(duì)比劑腎?。–IN）發(fā)生率。結(jié)果：術(shù)前兩組肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組肌酐術(shù)后2、24 h與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組與對(duì)照組尿素氮術(shù)后2、4、8、24 h與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組腎小球率過(guò)濾術(shù)后2 h與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組CIN發(fā)生率為5.71%。結(jié)論：介入治療術(shù)前應(yīng)用磷酸肌酸對(duì)患者腎功能有保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】 磷酸肌酸； 對(duì)比劑； 冠狀動(dòng)脈介入治療； 腎功能

Protective Effects of Phosphocreatine on Kidney in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention/WANG Yan，XING Yan-qiu，LIU Chun.//Medical Innovation of China，2017，14（16）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of exogenous phosphocreatine on renal function in patients undergoing coronary intervention.Method：A total of 70 cases who received percutaneous coronary intervention in Qilu Hospital of Shandong University were selected from October 2015 to July 2016 and were randomly divided into experimental group and control group，35 cases in each group.The experimental group was given intravenous infusion of phosphocreatine before surgery.The control group was given conventional hydration therapy.Serum creatinine was monitored before angiography，after angiography 2，4，8 and 24 h.Glomerular filtration rate and the incidence of contrast induced nephropathy of two groups were estimated.Result：There was no statistical difference in Scr、BUN and GFR of two groups before operation（P>0.05）.There were statistically significant differences in creatinine level at 2 and 24 hours compared with preoperative in the control group（P<0.05）.The levels of urea nitrogen in the two groups of 2，4，8，24 hours were statistically different from those before operation（P<0.05）.The glomerular filtration rate was significantly different from that of the control group 2 hours after operation（P<0.05）.The incidence of contrast nephropathy in the control group was 5.71%.Conclusion：The use of phosphocreatin before percutaneous coronary intervention has a protective effect on renal function.

【Key words】 Phosphocreatine； Contrast agent； Coronary interventional therapy； Renal function

First-authors address：School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan &Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China；Institute of Basic Medicine，Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.16.001

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是冠心病治療的有效手段，尤其是急性冠脈綜合征的介入治療，可以最有效的緩解癥狀并改善長(zhǎng)期預(yù)后，但PCI手術(shù)中的心肌缺血再灌注損傷及造影劑腎損傷均是常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，增加了患者的死亡率和再住院率[1-3]。磷酸肌酸作為細(xì)胞能量?jī)?chǔ)存的主要方式，能快速的為缺血缺氧的損傷心肌提供能量，有研究證實(shí)PCI術(shù)前應(yīng)用磷酸肌酸對(duì)心臟有保護(hù)作用。但磷酸肌酸對(duì)腎臟功能是否也有保護(hù)作用尚未見(jiàn)報(bào)道[4]。因此，本研究旨在探討冠狀動(dòng)脈介入術(shù)前應(yīng)用外源性磷酸肌酸對(duì)患者腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年10月-2016年7月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院接受冠狀動(dòng)脈介入治療的患者70例，診斷符合1979年WHO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男44例，女26例，平均年齡（62.31±8.13）歲。隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組兩組，每組各35例。進(jìn)入試驗(yàn)前向所有受試者或其監(jiān)護(hù)人告知本研究目的、方法并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有單純嚴(yán)重瓣膜狹窄（主動(dòng)脈瓣、二尖瓣）、肥厚性或限制性心肌?。粚?duì)造影劑、磷酸肌酸藥物過(guò)敏；既往有慢性腎臟病史或術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)GFR<30 mL/min；研究前及研究過(guò)程中應(yīng)用腎毒性藥物者；收縮壓低于13.3 kPa者；心源性休克、血容量不足或不能用血管擴(kuò)張劑；3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床研究者。對(duì)比劑腎?。–IN）診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2005年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)（ESUR）對(duì)比劑指南，造影后24～72 h血清肌酐水平增高超過(guò)44.2 μmol/L或增加超過(guò)基礎(chǔ)水平的25%，或肌酐清除率下降超過(guò)基礎(chǔ)值25%，并排除其他引起急性腎功能損害的因素。

1.2 方法 兩組在入院確診后給予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療，糖尿病患者術(shù)前24 h停用二甲雙胍藥物治療，改用三餐前皮下注射普通胰島素控制血糖，所有患者在藥物治療的基礎(chǔ)上給予冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療。試驗(yàn)組患者在上述治療的基礎(chǔ)上，給予4 g磷酸肌酸鈉（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司）稀釋于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜滴；對(duì)照組給予100 mL 0.9%氯化鈉靜脈滴注，均于術(shù)前30 min內(nèi)完成。術(shù)中兩組均給予利多卡因、肝素、硝酸甘油，非離子型造影劑，分別于PCI術(shù)前及術(shù)后2、4、8、24 h采集患者外周靜脈血，術(shù)后患者常規(guī)行心電圖檢查及24 h床旁心電監(jiān)護(hù)，均接受冠心病二級(jí)預(yù)防。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者入院常規(guī)抽血檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、心肌酶，經(jīng)全自動(dòng)血生化分析儀檢測(cè)，心臟超聲測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）。Corkcroft-Gault公式：內(nèi)生肌酐清除率=（140-年齡）×體重（kg）/[血肌酐（μmol/L）×0.81]×0.85（女性）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較用重復(fù)測(cè)量的方差分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用 字2或Fisher精確概率法檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前基本情況比較 兩組患者術(shù)前基本情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者手術(shù)情況比較 兩組患者造影劑劑量、冠脈病變數(shù)、置入支架數(shù)及行介入治療比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者手術(shù)前后腎功能情況比較 兩組患者術(shù)前腎功能比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組肌酐術(shù)后2、24 h與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組尿素氮術(shù)后2、4、8 、24 h與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對(duì)照組腎小球率過(guò)濾術(shù)后2 h與術(shù)前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者術(shù)后CIN發(fā)生率情況比較 根據(jù)CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)，造影后血肌酐水平增加超過(guò)基礎(chǔ)水平的25%以上，試驗(yàn)組為0例，對(duì)照組為2例（5.71%），兩組CIN發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

造影劑腎病是冠心病介入治療中一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，多種機(jī)制參與了造影劑腎損傷的發(fā)生和發(fā)展。目前的研究顯示，對(duì)比劑腎?。–IN）發(fā)病一方面是造影劑通過(guò)氧化應(yīng)激使腎臟自由基產(chǎn)物增加，加重血管舒張功能損害；另一方面造影劑誘發(fā)腺苷、內(nèi)皮素等腎血管收縮劑釋放，引起腎血管持續(xù)收縮，進(jìn)而改變血液動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致腎髓質(zhì)的缺血缺氧，同時(shí)，高粘度的造影劑會(huì)使腎髓質(zhì)血流減慢，加重Scr水平[5-6]。針對(duì)CIN的發(fā)生，目前尚無(wú)有效治療方法，主要以預(yù)防為主，首先術(shù)前應(yīng)積極評(píng)估CIN風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)CIN風(fēng)險(xiǎn)使用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是Mehran評(píng)分[2-7]；其次，尤其是高危患者，術(shù)前3～12 h以1.0～1.5 mL/（kg·h）及術(shù)后6～24 h給予生理鹽水或碳酸氫鈉溶液持續(xù)水化并監(jiān)測(cè)尿量[8]。有研究證實(shí)，術(shù)前術(shù)后靜脈水化能降低血液中對(duì)比劑濃度，減少腎臟縮血管物質(zhì)生成，對(duì)于CIN的預(yù)防有明顯改善的作用[9-11]。同時(shí)，術(shù)中使用造影劑的類型及造影劑劑量也是CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12-13]，術(shù)中應(yīng)在最大允許劑量?jī)?nèi)安全使用造影劑，最大允許劑量計(jì)算公式：最大劑量（mL）=5×體重（kg）/Scr（mg/dL）[14]。關(guān)于藥物預(yù)防CIN，主要有腺苷拮抗劑、多巴胺等擴(kuò)張血管類藥物，抗氧化劑乙酰半胱氨酸及他汀類藥物的使用[15]。筆者的研究結(jié)果也顯示，入組的全部患者在術(shù)前術(shù)后生理鹽水水化預(yù)防治療均顯示明顯效果，兩組患者術(shù)后血肌酐及尿素氮水平均出現(xiàn)降低，造影劑腎病發(fā)病率均較低。

內(nèi)源性的磷酸肌酸是心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，因其分子量較小，可以轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)線粒體膜及心肌細(xì)胞膜。因此，靜脈補(bǔ)充外源性的磷酸肌酸可以調(diào)節(jié)心肌能量代謝，補(bǔ)充心肌細(xì)胞高能磷酸物質(zhì)[16-17]。文獻(xiàn)[18]報(bào)道，外源性磷酸肌酸可降低血液黏度，從而降低血小板聚集及紅細(xì)胞滲透脆性，防止血流減慢，改善微循環(huán)。梁世考等[19]觀察了外源性磷酸肌酸在體外循環(huán)手術(shù)中對(duì)心肌缺血的影響，試驗(yàn)組在灌注液中加入磷酸肌酸2 g/L，對(duì)照發(fā)現(xiàn)外源性磷酸肌酸使心臟再灌注后迅速恢復(fù)功能，輔助增強(qiáng)心肌保護(hù)。大量研究都證實(shí)了外源性磷酸肌酸能夠?qū)π呐K提供能量保護(hù)，維持正常心功能。腎臟同樣作為高耗能的器官之一，對(duì)缺血缺氧敏感，目前關(guān)于外源性磷酸肌酸對(duì)腎功能影響的研究較少，Rodriguez等[20]研究發(fā)現(xiàn)，建立大鼠腎臟缺血模型，將含有磷酸肌酸的溶液進(jìn)行45 min的熱缺血的腎臟灌注，結(jié)果顯示大鼠的腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血漿流量都得到了顯著改善。Zhang等[21]關(guān)于兒童紫癜性腎炎的研究發(fā)現(xiàn)，以0.5 g/d磷酸肌酸持續(xù)治療10～14 d后，反映腎臟損傷的標(biāo)志物KIM-1與傳統(tǒng)治療方案相比明顯降低，這對(duì)磷酸肌酸改善腎臟缺氧進(jìn)行了初步探討。本研究中試驗(yàn)組患者，在冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前接受一次磷酸肌酸靜脈注射，該組患者未出現(xiàn)CIN，而對(duì)照組CIN發(fā)生率5.71%，顯著高于試驗(yàn)組，顯示磷酸肌酸在介入治療過(guò)程中具有明顯的腎臟保護(hù)作用。

綜上所述，水化治療是防治和減少冠狀動(dòng)脈介入治療腎功能損傷的有效方式，外源性磷酸肌酸也可以減少造影劑腎病的發(fā)生，但本研究樣本量較少，尚有待大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]高志敏，劉亞林.磷酸肌酸對(duì)冠心病患者手術(shù)前后心臟功能和心律失常的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，29（17）：2260-2261.

[2] Mehran R，Aymong E D，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention：development and initial validation[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393-1399.

[3] From A M，Bartholmai B J，Williams A W，et al.Mortality associated with nephropathy after radiographic contrast exposure[J].Mayo Clinic Proceedings，2008，83（10）：1095-1100.

[4]蔡建生，彭志堅(jiān)，章少波，等.圍手術(shù)期應(yīng)用磷酸肌酸對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療心肌的保護(hù)作用[J].嶺南心血管病雜志，2011，17（4）：297-299.

[5]王效增，韓雅玲.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥的診治[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30（7）：591-593.

[6] Seeliger E，Sendeski M，Rihal C S，et al.Contrast-induced kidney injury：mechanisms，risk factors，andprevention[J].Eur Heart J，2012，33（16）：2007-2015.

[7] Abellás-Sequeiros R A，Raposeiras-Roubín S，Abu-Assi E，et al.Mehran contrast nephropathy risk score：is it still useful 10 years later？[J].Journal of Carfiology，2016，67（3）：262-267.

[8] McCullough P A.CIN Consensus Working Panel：Executive Summary[J].Rev Cardiovasc Med，2006，7（4）：177-197.

[9]王勇，張倩，李元紅.水化治療對(duì)對(duì)比劑腎病預(yù)防作用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（4）：512-514.

[10]劉天華，戚保橋，史駿，等.水化對(duì)冠狀動(dòng)脈造影患者造影劑腎病的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（9）：840-842.

[11] Dussol B，Morange S，Loundoun A，et al.A randomized trial of saline hydration to prevent contrast nephropathy in chronic renal failure patients[J].Nephrol Dial Transplant，2006，21（8）：2120-2126.

[12]汪斌，劉志忠，張豐富.不同劑量冠狀動(dòng)脈造影劑對(duì)腎功能的影響[J].臨床心血管病雜志，2007，23（10）：794-795.

[13]齊玉軍，廉哲勛，遲誠(chéng)，等.不同滲透壓造影劑對(duì)行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)病人腎功能影響的Meta分析[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，52（4）：411-414.

[14] Marenzi G，Assanelli E，Campodoniso J，et al.Contrast volume during primary percutaneous coronary intervention and subsequent contrast-induced nephropathy[J].Ann Intern Med，2009，150（3）：170-177.

[15] Jorgensen A L.Contrast-induced nephropathy ：pathophysiology and preventive strategies[J].Crit Care Nurse，2013，33（1）：37-46.

[16]張彬，趙宏.磷酸肌酸的心肌保護(hù)機(jī)制及其在心臟疾病中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（2）：262-264.

[17]趙德萍，李永東.磷酸肌酸鈉在冠心病介入治療后心肌保護(hù)中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（6）：1149-1152.

[18]呂莉，韓國(guó)柱，孟璇，等.磷酸肌酸對(duì)大鼠血液流變學(xué)的影響及其作用機(jī)制[J].中國(guó)新藥雜志，2011，22（16）：1936-1941.

[19]梁世考，巫國(guó)勇，鐘佛添，等.磷酸肌酸對(duì)心肌缺血損傷的保護(hù)作用[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2001，17（11）：1067-1068.

[20] Rodriguez R，Stepke M，Maitz S，et al.Amelioration of renal ischemic injury by phosphocreatine[J].Journal of Surgical Research，1991，51（4）：271-274.

[21] Zhang J，Zeng H，Wang N，et al.Beneficial effects of creatine phosphate sodium for the treatment of Henoch–Sch?nlein purpura in patients with early renal damage detected using urinary kidney injury molecule-1 levels[J].Eur J Pediatr，2016，175（1）：49-55.

（收稿日期：2017-05-08） （本文編輯：周亞杰）