以β—淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的阿爾茨海默病治療途徑

樊星++陳紅++高雪峰++趙鵬++董貴成

【摘要】阿爾茨海默病（AD）的病因有很多，有研究證明β淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)的沉積是AD病理的始發(fā)因素和重要環(huán)節(jié)，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素。以Aβ為靶點(diǎn)治療AD是新突破點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】β-淀粉樣蛋白；阿爾茨海默病；治療途徑

【中圖分類號】R749 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.36..02

阿爾茨海默病（AD）是一種以進(jìn)行性記憶力減退和認(rèn)知功能障礙為主的神經(jīng)退行性疾病[1]，主要的病理特征是腦組織的細(xì)胞外Aβ沉積[2]。Aβ主要由β淀粉樣前體蛋白APP分解而來[3]，是AD患者腦中斑塊的核心蛋白，它是由多種衍生自APP的不同長度的肽組成，主要組分是Aβ40和Aβ42。Aβ42具有更強(qiáng)的疏水性、聚集性和神經(jīng)毒性。正常情況下以Aβ40為主，但由于多種原因，AD患者腦內(nèi)Aβ42增多并沉積，導(dǎo)致AD發(fā)生。現(xiàn)代研究證明Aβ在腦內(nèi)的沉積是AD病理的始發(fā)因素和重要環(huán)節(jié)，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵因素[4-5]。

1 Aβ的生成途徑

Aβ來源于APP的水解。APP有兩條水解途徑。一條途徑不產(chǎn)Aβ，主要由α-分泌酶參與。這條途徑不會生成Aβ，而是產(chǎn)生可溶性sAPPα；另一條途徑產(chǎn)生Aβ，在β-分泌酶和γ-分泌酶的作用下生成Aβ40和Aβ42。正常人體的APP水解都會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42，但AD患者Aβ42數(shù)量會異常增加。Aβ40溶解度高，不易產(chǎn)生聚合物，而Aβ42因其疏水性，會形成團(tuán)狀聚集物，然后形成纖維狀物質(zhì)，進(jìn)而形成Aβ斑塊沉淀，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。研究表明，以Aβ為靶點(diǎn)開發(fā)的藥物可通過調(diào)節(jié)APP水解，促進(jìn)Aβ清除，抑制Aβ聚集，從而達(dá)到減少Aβ的作用。因此，增強(qiáng)α-分泌酶活性或抑制β、γ-分泌酶的活性都會減少Aβ的產(chǎn)生。

2 Aβ治療途徑

2.1 抑制Aβ生成

2.1.1 α-分泌酶激動劑

α-分泌酶主要分布在細(xì)胞膜上，APP在α-分泌酶的作用下，會水解形成可溶性sAPPα，sAPPα有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、增強(qiáng)記憶的功能。α-分泌酶激動劑可以增強(qiáng)α-分泌酶的活性活性，促進(jìn)APP水解成sAPPα。

2.1.2 β-分泌酶抑制劑

β-分泌酶主要分布在內(nèi)涵體和高爾基體外側(cè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（TGN），是APP水解的限速酶，是AD病理的關(guān)鍵因素。β-分泌酶抑制劑可以抑制β-分泌酶，從而減少Aβ的生成且不對其他生理功能產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。

2.1.3 γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶是由四個亞單位組成的膜內(nèi)蛋白水解酶，是APP水解成Aβ的關(guān)鍵酶。γ-分泌酶抑制劑可以抑制γ-分泌酶活性，從而降低APP水解成Aβ的效率，減少Aβ生成。

2.2 促進(jìn)Aβ清除

2.2.1 通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)

血腦屏障（bood brain barrier，BBB）是指在腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種選擇性地阻止某些物質(zhì)（多為有害物質(zhì)）由血液進(jìn)入腦的特殊屏障。運(yùn)轉(zhuǎn)Aβ通過BBB進(jìn)出大腦的主要受體是晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP1）。RAGE的作用是運(yùn)轉(zhuǎn)Aβ有血入腦；LRP1的作用是運(yùn)轉(zhuǎn)Aβ由腦入血。通過使RAGE的表達(dá)量減少、LRP1的表達(dá)量增加，可以使腦內(nèi)Aβ含量減少[7]。

2.2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ

小膠質(zhì)細(xì)胞分布在腦內(nèi)各個部分，它是中樞神經(jīng)細(xì)胞的一種，可以發(fā)揮巨噬細(xì)胞作用，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的第一道免疫防線。它能吞噬Aβ從而抑制AD的惡化。Aβ可通過對小膠質(zhì)細(xì)胞表面的高度糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和清道夫受體的作用激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ。但是如果小膠質(zhì)細(xì)胞處于過度激活的狀態(tài)，就會導(dǎo)致促炎因子的過度產(chǎn)生，從而使AD惡化[8]。

2.2.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ

星型膠質(zhì)細(xì)胞可以降解細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的Aβ。星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠合成并分泌具有酶活性的胰島素降解酶，細(xì)胞外的Aβ會被胰島素降解酶降解。胰島素降解酶的抑制劑是胰島素，所以胰島素對細(xì)胞外Aβ的清除起到重要作用[9]。

3 結(jié) 語

AD的發(fā)病因素和機(jī)制十分復(fù)雜，如表觀遺傳學(xué)、基因變異、蛋白質(zhì)異常修飾、內(nèi)外環(huán)境因素等[10-11]。然而，Aβ在腦內(nèi)的聚集仍然是AD病理機(jī)制研究的關(guān)鍵因素。因此，以Aβ為靶點(diǎn)來研究治療AD的藥物，從Aβ的產(chǎn)生、聚集、清除等途徑來減少Aβ，防止Aβ的沉積，是治療AD的重要靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 邢三麗，陳 川，申定珠.β淀粉樣蛋白1～42誘導(dǎo)原代皮質(zhì)神經(jīng)元損傷過程中的淀粉樣前體蛋白信號通路[J].中國組織工程研究，2012，16（15）：2797-2800.

[2] Gursky O，Aleshkov S.Biochim Biophy Acta[J].2000，1476：93-102.

[3] Zhou J，Zhang S，Zhao X， et al.Melatonin impairs NADPH oxidase assembly and decreases superoxide anion production in microglia exposed to amyloid-beta1-42[J].J Pineal Res，2008，45（2）：157-165.

[4] 馬 智.癡呆[M].北京：北京軍醫(yī)出版社，2011.

[5] 武 一，吉尚戎，蔣伍玲，隋森芳.β淀粉樣蛋白1-40和1-42的聚集性質(zhì)比較[J].電子顯微學(xué)報.2003，22（1）：21-24.

[6] Xu Wang，Yi Yang，Mingyue Jia，Chi Ma，Mingyu Wang，Lihe Che， Yu Yang，Jiang Wu.The novel amyloid-beta peptide aptamer inhibits intracellular amyloid-beta peptide toxicity[J].Neural Regen Res，2013，8（1）：39-48.

[7] 趙緒韜，傅 毅，董文心.β淀粉樣蛋白靶向藥物治療阿爾茨海默病的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2013，34（1）：49-54.

[8] 鄭嵋戈，阮志剛，劉 靖，李國營.β-淀粉樣蛋白的代謝機(jī)制[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2011，27（3）：344-348.

[9] 洪 亮，黃漢昌，姜招峰，劉媛媛.β-淀粉樣蛋白的體內(nèi)清除機(jī)制[J].生命科學(xué)研究，2013，17（2）：169-173.

[10] 周慧芳，薛 冰，王曉民.Alzheimer病研究進(jìn)展-β淀粉樣蛋白學(xué)說與主要防治策略[J].自然科學(xué)進(jìn)展，2003，13（2）：121-125.

[11] 華 茜，丁海敏，梁 迷.靶向淀粉樣蛋白的阿爾茨海默病藥物研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2012，39（8）：734-740.

本文編輯：吳宏艷