干擾素聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及安全性分析

楊旭，鄒園濤，曾妮

(1 南昌大學第四臨床醫學院，南昌 330031；2 南昌大學公共衛生學院)

干擾素聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及安全性分析

楊旭1，鄒園濤1，曾妮2

(1 南昌大學第四臨床醫學院，南昌 330031；2 南昌大學公共衛生學院)

目的 比較干擾素(IFN)聯合恩替卡韋(ETV)與IFN、ETV單用對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、知網、萬方、維普等數據庫，收集以IFN聯合ETV、IFN或ETV單獨使用為主要干預措施，對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者進行治療的隨機對照試驗，數據資料用Review Manager5.0進行分析。結果 ①共納入12篇隨機對照試驗研究，1 313例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。②與單用ETV相比，IFN聯合ETV治療患者HBV DNA低于下限率在治療后48周(RR=1.21，95%CI:1.03～1.41)增加，HBeAg轉陰率在治療后12周(RR=1.72，95%CI:1.06～2.81)、24周(RR=1.84，95%CI:1.34～2.68)和48周(RR=1.76，95%CI:1.42～2.17)增加，HBeAg轉換率在治療后24周(RR=1.62，95%CI:1.16～2.28)和48周(RR=1.82，95%CI:1.46～2.27)增加。③與單用IFN相比，IFN聯合ETV治療患者ALT復常率在治療后12周(RR=1.47，95%CI:1.14～1.89)、24周(RR=1.74，95%CI:1.47～2.06)和48周(RR=1.37，95%CI:1.22～1.54)增加，HBV DNA低于下限率在治療后12周(RR=2.02，95%CI:1.52～2.68)、24周(RR=1.90，95%CI:1.57～2.30)和48周(RR=1.42，95%CI:1.26～1.61)增加，HBeAg轉陰率在治療后24周(RR=1.80，95%CI:1.34～2.43)和48周(RR=1.38，95%CI:1.16～1.65)增加，HBeAg轉換率在治療后24周(RR=1.75，95%CI:1.17～2.60)和48周(RR=1.38，95%CI:1.09～1.73)增加。④IFN聯合ETV治療與單用ETV或IFN相比不良反應無統計學差異。結論 HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者聯合使用IFN與ETV的療效優于單用ETV或IFN，并且安全。

慢性乙型肝炎；聯合治療；干擾素；恩替卡韋；HBeAg陽性；Meta分析

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)持續感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病，是全球性的重大公共衛生問題[1,2]，且肝炎病毒引起的死亡在全球死因排名上升到第7位[3]。全球HBsAg陽性的慢性乙型肝炎攜帶者約有2.48億，其中20%～30%患者會出現肝硬化、肝癌等嚴重的并發癥，且每年超過68.6萬人死于此類并發癥[4,5]。目前治療慢性乙型肝炎的主要藥物有干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)，但兩類藥物在臨床實踐中對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者治療效果仍不理想[6]。我國2015年慢性乙型肝炎防治指南顯示，同步聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α與NAs的聯合治療方案能否提高療效仍不明確[7]。恩替卡韋(ETV)作為一種高耐藥屏障的NAs類藥物，聯用IFN對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者療效尚存在爭議。因此本研究采用Meta分析方法綜合評價IFN聯合ETV對HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性，以期為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)，檢索時限均為建庫起至2016年7月26日。中文檢索詞包括干擾素、恩替卡韋、慢性乙型肝炎、乙型肝炎、HBeAg、隨機對照實驗、隨機；英文檢索詞包括interferon、entecavir、chronic hepatitis B、HBeAg positive、randomized controlled trial；并通過引文追蹤法查找可能遺漏的相關文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①隨機對照試驗，無論是否采用盲法；②HBeAg陽性需要治療的慢性乙型肝炎患者；③聯合組的干預措施為IFN-α注射聯合ETV口服治療，對照組為單用IFN-α或ETV治療，聯合治療時間至少6個月；④聯合組和對照組在年齡、性別、生化等方面具有均衡的可比性，治療各組具有單一變量；⑤中英文文獻。排除標準：①合并感染丙型肝炎、人類免疫缺陷病毒；②合并有失代償期肝硬化、其他非病毒性慢性肝臟疾病、肝功能失代償、肝移植者等；③有IFN治療禁忌證(如總膽紅素≥10×正常值上限，中性粒細胞計數<1.0×109/L，血小板計數<50×109/L，精神病史等)；④伴有嚴重的肝腎功能障礙者、妊娠及哺乳期女性、未控制的甲狀腺疾病患者、惡性腫瘤患者等；⑤6個月內接受過抗病毒、免疫調節劑治療。

1.3 有效性、安全性評價方法 比較聯合組與對照組的HBeAg轉陰率和轉換率、HBV DNA低于下限率、ALT復常率等進行有效性評價：比較聯合組與對照組的不良反應發生率進行安全性評價。

1.4 文獻篩選、資料提取及納入研究的偏倚風險評價 兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要進行初篩，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文進行復篩，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；②研究對象的基線特征(各組的樣本數、患者的年齡、性別等)；③干預措施的治療類型、治療時間、隨訪時間等；④結局指標。本文對納入文獻的質量評價依照Cochrane Handbook for Systematic Reviews 5.1.0中推薦的隨機對照試驗偏倚風險方法進行[8]。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.0統計軟件。計數資料采用相對危險度(RR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI，納入研究結果間的異質性運用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.100)，同時結合I2定量判斷異質性的大小。當P≥0.1時，各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1、I2>50%時，各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若未找到明顯的臨床異質性來源，則采用隨機效應模型。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。納入研究數量較多時采用“倒漏斗圖”評價發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得相關文獻953篇，排除了220篇重復性文章，根據論文題目及摘要篩選得到82篇文獻，通過引文追蹤法新納入1篇文獻，再排除與納入及排除標準本研究不符的文獻71篇，共納入12篇文獻[9～20]，其中中文9篇、英文3篇。

2.2 納入文獻的基本特征 納入12篇文獻中共有1 313例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，其中接受IFN聯合ETV治療587例、ETV單藥治療475例、IFN單藥治療251例；治療方案中采用從頭聯合治療方案8篇[9,10,12～16,19]、序貫聯合治療2篇[11,17]、追加聯合治療2篇[18,20]。所有的文獻顯示基線特征具有可比性。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 納入研究隨機序列產生的偏倚多為不清楚，分配隱藏多為高風險，研究者和受試者施盲均不清楚，研究結局盲法評定為低風險，結局數據的完整性、報告偏倚及其他偏倚多為低風險。納入文獻的各類偏倚風險結果提示偏倚風險較低。

2.4 各組治療有效性比較

2.4.1 ALT復常率 與單用ETV相比，ALT復常率在IFN聯合ETV治療患者治療后12、24、48周比較差異無統計學意義，見表1。與單用IFN相比，ALT復常率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周(RR=1.47，95%CI:1.14～1.89)、24周(RR=1.74，95%CI:1.47～2.06)和48周(RR=1.37，95%CI:1.22～1.54)均增加，見表2。

2.4.2 HBV DNA低于下限率 與單用ETV相比，HBV DNA低于下限率在IFN聯合ETV治療患者治療后12、24周比較差異無統計學意義，在48周(RR=1.21，95%CI:1.03～1.41)增加，見表1。與單用IFN相比，HBV DNA低于下限率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周(RR=2.02，95%CI:1.52～2.68)、24周(RR=1.90，95%CI:1.57～2.30)和48周(RR=1.42，95%CI:1.26～1.61)均增加，見表2。

2.4.3 HBeAg轉陰率 與單用ETV相比，HBeAg轉換率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周(RR=1.72，95%CI:1.06～2.81)、24周(RR=1.84，95%CI:1.34～2.68)和48周(RR=1.76，95%CI:1.42～2.17)增加，見表1。與單用IFN相比，HBeAg轉換率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周比較差異無統計學意義，在24周(RR=1.80，95%CI:1.34～2.43)和48周(RR=1.38，95%CI:1.16～1.65)增加，見表2。

2.4.4 HBeAg轉換率 與單用ETV相比，HBeAg轉換率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周比較差異無統計學意義，在24周(RR=1.62，95%CI:1.16～2.28)和48周(RR=1.82，95%CI:1.46～2.27)增加，見表1。與單用IFN相比，HBeAg轉換率在IFN聯合ETV治療患者治療后12周比較差異無統計學意義，在24周(RR=1.75，95%CI:1.17～2.60)和48周(RR=1.38，95%CI:1.09～1.73)增加，見表2。

表1 ETV聯合IFN與單用ETV治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效比較

表2 ETV聯合IFN與單用IFN治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效比較

2.5 各組不良反應比較 共9篇文獻[9,10,13～16,18～20]報告了不良反應，包括發熱、全身疼痛、皮膚瘙癢、白細胞減少、血小板降低等，此類癥狀經對癥治療后大多消失，未對慢性乙型肝炎的治療產生影響。其中，7篇文獻[9,13～16,18,19]表明組間不良反應比較無統計學差異，有2篇文獻[10,20]表明組間不良反應比較差異有統計學意義，但嚴重不良反應比較無統計學差異或都經對癥治療后好轉。

2.6 發表偏倚 用以ETV為對照組的8篇文獻[9～11,13,14,17,19,20]聯合治療48周的HBeAg轉換率來評價聯合治療的文獻的發表偏倚，圖示研究位點呈左右對稱排列，多分布在虛線兩側，且多向上方和中部集中，僅有1篇文獻[11]落在中下部，提示文獻發表性偏倚風險較小。用以IFN為對照組的5篇文獻[10,15,17～19]聯合治療48周的HBeAg轉換率來評價發表偏倚，結果顯示發表性偏倚風險亦較小。

3 討論

HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者有著高的HBV DNA載量和HBeAg陽性狀態，這兩種狀態均能增加肝癌的發生的風險[21,22]。一般認為乙肝“病毒治愈”的概率較小，而“臨床治愈”成為治療的最終目標。HBsAg轉換就被認為乙肝被“臨床治愈”，HBsAg清除被認為是接近乙肝“臨床治愈”的標志，而HBeAg轉換是HBsAg清除的重要必備條件，故降低HBV DNA載量、HBeAg狀態的轉換對HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者具有重要的意義[23]。

在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療中，單用PEG-IFNα-2a治療48周后實現31%的HBeAg轉換率[24]；而單用ETV 48周后，67%的患者實現了HBV DNA低于下限率，21%實現HBeAg轉換[25]。在本次Meta分析中，聯合治療48周HBeAg轉換率和HBV DNA低于下限率39.2%和61.3%，較單用ETV組和IFN組均有提高。

近期的隨機對照試驗研究發現，PEG-IFNα-2a聯合NAs在HBeAg陰性且持續HBV DNA低于下限的慢性乙型肝炎患者與單用NAs對比并不能顯著提高HBsAg清除率[26]；而PEG-IFNα-2a聯合替諾福韋(TDF)治療慢性乙型肝炎患者，與PEG-IFN或TDF單藥治療相比均有更好的HBsAg轉陰率，尤其是在基因型是A型或HBeAg陽性的患者中[27]。一項回顧性研究發現ETV序貫聯合PEG-IFN治療在滿足HBeAg<200 S/CO、HBsAg<1 000 IU/mL和12周HBsAg水平下降>0.5 log10IU/mL的這類HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者能取得良好的應答[28]。提示聯合IFN和NAs類藥物在某些經過選擇的HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者效果可能最佳。

針對本次Meta分析結果，與單用ETV相比，聯合IFN用藥能顯著增加HBeAg應答、HBV DNA應答，但對ALT應答無顯著差異，隨著時間的延長，效益值(即RR值)有遞增的趨勢。這提示在以ETV為基礎的聯合IFN治療的療程越長，獲益可能越多。IFN通過免疫調節和抗病毒作用等機制來治療慢性乙型肝炎[2]。慢性乙型肝炎患者通常顯示低效或無效的病毒特異性T細胞應答活性[29]，而基于PEG-IFN的聯合治療能誘導HBV特異性T細胞的恢復[30]，還能影響記憶T細胞的數量和質量[31]。本研究分析得出，聯合治療效益值隨時間變化趨勢，可能與IFN隨著聯合治療的時間增加效益亦隨之增加有關[32]，也有可能與聯合治療的方式不同有關。

與單用IFN相比，聯合ETV用藥能顯著提高HBeAg應答、HBV DNA應答、ALT應答，隨著時間的延長，聯合治療的RR值有先增加后降低的趨勢，在24周時效益值普遍最大。這提示以IFN為基礎的聯合ETV的治療在療程前期獲益明顯，后期獲益有下降的趨勢。ETV能通過顯著抑制逆轉錄中前基因組RNA(pgRNA)逆轉錄到HBV DNA從而降低HBV DNA載量，抑制病毒的復制[2]，故能顯著提高HBeAg應答、HBV DNA應答、ALT應答。除了直接抑制逆轉錄，深入研究還發現ETV亦能通過調節Tregs細胞和細胞因子等來調節自身免疫系統，改善機體對HBV的免疫應答[33]。本研究分析得出聯合治療在療程前期獲益明顯，后期獲益有下降的趨勢,這可能與ETV等NAs藥物HBeAg的應答率較低相關[34]，也可能與聯合治療后期和治療后療效維持不佳有關[18]，也有可能與聯合治療的方式不同有關。

本研究也存在一些不足之處：①納入研究的結局指標不一，如對HBsAg結果的觀察多未出現，HBV DNA低于下限的指標標準不同；②治療時間不一，且多數研究未進行隨訪；③聯合用藥方案、時間和劑量也存在差別，如IFN的劑量和類型不完全統一；④HBV基因型、cccDNA、肝組織學多未測；⑤納入文獻亦存在一定的偏倚風險，尤其是在分配隱藏和盲法上；⑥因納入的研究仍較少，亦無法按照IFN種類、聯合治療方案、高病毒載量與否等進行亞組分析。

綜上所述，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者聯合使用IFN與ETV的療效優于單用ETV或IFN，并且是安全的。受納入研究的質量和數量所限，本研究結論(尤其是長期療效)尚需開展更多高質量、大規模、長時間、多中心隨機對照試驗研究予以驗證。

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本刊2017年57卷18期第109頁發表的“哈蟆油抗衰老機制的研究進展”，作者單位為“1廣州軍區廣州總醫院，廣州510010；2廣東藥科大學中藥學院；3廣東省第二人民醫院”。

本刊編輯部

曾妮(E-mail: miracle_625@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.22.026

R512.6

B

1002-266X(2017)22-0068-05

2016-12-29)