胰島素抵抗對干擾素治療慢性乙型肝炎療效的影響分析

王佳樂，李廣明，趙小麗 （河南省鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450000）

胰島素抵抗對干擾素治療慢性乙型肝炎療效的影響分析

王佳樂，李廣明，趙小麗 （河南省鄭州市第六人民醫院，河南 鄭州 450000）

目的：分析胰島素抵抗（IR）對干擾素治療慢性乙型肝炎（CHB）療效的影響．方法：選取2014－08／2015－06在河南省鄭州市第六人民醫院感染科采取干擾素治療CHB的患者78例，根據有無IR分為研究組（n＝39，胰島素抵抗組）和對照組（n＝39，無胰島素抵抗組），所有患者均采取干擾素（聚乙二醇干擾素α?2a）與恩替卡韋聯用的治療方案進行治療，均在HBeAg出現轉換后考慮單藥方案，觀察和記錄兩組的療效并對結果進行分析．結果：兩組在治療期間及治療結束即48周時的血清ALT水平正常率、HBeAg轉換率與HBV?DNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P＞0．05），但在治療結束后24周隨訪期間，研究組血清ALT正常率與HBV?DNA轉陰率均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05）．結論：IR是影響干擾素遠期療效的因素之一，存在IR的患者其治療結束后隨訪期間療效較差，這提示在臨床工作中應關注CHB患者有無IR的存在，若存在IR，則改善CHB患者的IR可增加抗病毒治療的療效收益．

胰島素抵抗；慢性乙型肝炎；干擾素

0 引言

作為乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高度流行區，我國有近9 300萬HBV病毒攜帶者，其中有近2 000萬為CHB患者［1］．近年來，有流行病學研究［2］指出，對于HBV感染者而言，2型糖尿病的發生率高于正常人群2倍甚至4倍，而胰島素抵抗（insu?lin resistance，IR）可在糖尿病發生的10余年前即可出現．目前CHB仍無法根治，干擾素作為治療HBV感染的一線用藥，其抑制病毒復制的療效至關重要．本研究旨在分析IR對干擾素治療CHB療效的影響，現報道如下．

1 資料和方法

1．1 一般資料 選取2014－08／2015－06在河南省鄭州市第六人民醫院感染科采取干擾素治療CHB的患者78例，根據有無IR分為研究組（n＝39，胰島素抵抗組）和對照組（n＝39，無胰島素抵抗組），所有患者均符合2005年制定的《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》中CHB的診斷標準：血清ALT持續或間斷異常，持續半年以上HBsAg陽性，且患者在半年內未使用免疫抑制劑或無抗病毒藥物史［3］．研究組中男31例，女8例，年齡29～49（平均38．1±10．2）歲；對照組中男29例，女10例，年齡25～54（平均37．9±10．7）歲．所有患者均知情同意并除外干擾素禁忌癥、藥物及一些IR相關的綜合征．兩組患者間病程、年齡、治療前各項監測指標比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性．

1．2 方法 兩組患者均采取干擾素＋恩替卡韋的治療方案，且均在治療前、治療期間及治療48周時，治療結束后24周動態監測HBV?DNA、血清 ALT及HBeAg水平，觀察和記錄兩組患者的檢測結果，并做出統計學分析．

1．3 統計學處理 采用SPSS19．0統計學軟件對數據進行分析，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，P＜0．05表示差異具有統計學意義．

2 結果

兩組在治療期間及治療結束即48周時的血清ALT水平正常率，HBeAg轉換率與HBV?DNA轉陰率比較，差異無統計學意義（P＞0．05，表1），但在治療結束后24周隨訪期間，研究組血清ALT水平正常率、HBeAg轉換率與HBV?DNA轉陰率均低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0．05，表2）．

表1 治療結束48周時兩組各項監測指標比較［n＝39，n（%）］

表2 治療結束后24周時兩組各項監測指標比較［n＝39，n（%）］

3 討論

近年來，我們已明確HCV感染能導致IR的發生，且這是一個互相作用的惡性循環過程，糖代謝過程主要在肝臟完成，當肝臟受損時即可出現糖代謝的異常，大多數的慢性肝病患者均伴隨糖耐量異常的發生，約有20%～30%的患者最終進展為糖尿病［4－5］．在臨床工作中，同樣發現有很多HBV感染的患者也會出現IR及糖耐量的異常甚至發生糖尿病，此時糖原合成酶的活性減弱，使肝臟利用葡萄糖、合成肝糖原時出現障礙，可出現空腹血糖降低也可表現為正常，而之后的高血糖則使胰島素分泌增多．此外，當出現肝硬化時，發生在肝細胞膜的胰島素降解過程出現障礙，從而導致胰島素水平升高［6－7］．目前有學者認為在發生HBV感染時，肝臟組織中胰島素受體底物1（insulin receptor substrate?1，IRS?1）的表達和其酪氨酸磷酸化水平的降低也會導致IR發生，IRS?1能與PI3K上的p85亞基結合使PI3?K激活，PI3?K再進一步激活PKB／Akt，后者能通過抑制GSK?3的合成來降低GSK?3對糖原合成的抑制，同時磷酸化FOX?01上的256位絲氨酸以減少其對糖異生的促進［8－9］，此外IRS?1還可對AS160產生抑制作用，使葡萄糖轉運子4（glucose transporter 4，GLUT?4）將葡萄糖轉向胞內，胰島素通過以上三種途徑完成了維持人體的血糖平衡．CHB病毒感染時人體還會出現免疫調節的失常，TNF?α水平升高，其可能通過干擾IRS?1對FOX?01的磷酸化來阻礙胰島素信號的傳遞［10－11］．與2型糖尿病患者不同，由CHB所致的糖尿病除出現IR外，一般表現為餐后血糖偏高，胰島素在早相分泌減少，在晚相出現延遲，還會有高胰島素血癥的發生．因此對于HBV所致的糖尿病不應予口服藥物降低血糖，其原因是磺脲類藥物對胰島β細胞產生刺激，使其分泌胰島素，進一步加重高胰島素血癥．二甲雙胍不適用于肝功能障礙的患者，易出現乳酸聚積，噻唑烷二酮則可能出現嚴重的肝功能損害［12－13］．我們推薦使用短效胰島素對此類患者進行血糖調控，能快遞降低餐后血糖，也不會出現空腹低血糖，并且無明顯副作用，這是建議肝源性糖尿病患者早期控制血糖的方法．作為治療CHB最有效的治療手段，干擾素的作用至關重要，干擾素對人體糖代謝會產生復雜的影響，在應用干擾素2周時即會產生胰島素抗性的增加，在應用3個月之后則有可能導致一部分患者IR的發生，其具體機制尚未明確，故應密切關注干擾素應用期間患者的血糖情況，規律監測并將血糖控制在正常范圍內［14－15］．

本研究通過對兩組CHB患者的追蹤隨訪結果進行分析，結果表明，IR雖然對治療期間內的療效沒有影響，但卻能影響干擾素對CHB的持續應答療效，其機制還有待進一步探究．在治療結束后24周的隨訪期間，對照組中的聯合應答率即HBV?DNA轉陰、血清ALT水平正常及HBeAg轉換同時發生的概率要高于研究組，這些均表明IR能顯著影響干擾素的療效［16－17］．對于CHB患者均應明確有無存在IR，在治療期間應注意監測血糖，如有則必須在早期及時控制血糖．

綜上所述，IR是影響干擾素遠期療效的因素之一，存在IR的患者其治療結束后隨訪期間療效較差，這提示在臨床工作中應關注CHB患者有無IR的存在，若存在IR，則改善IR能使CHB患者干擾素治療的療效獲得更好的收益．

［1］童芳芳．乙型肝炎肝硬化患者血清胃促生長素和瘦素水平變化［J］．實用肝臟病雜志，2015，18（3）：298－299．

［2］全曉紅，李秀麗，葉冬梅，等．非酒精性脂肪肝患者血清抵抗素與胰島素抵抗關系研究［J］．中華實用診斷與治療雜志，2015，29（4）：372－374．

［3］王會琳，李新華，王國強，等．慢性丙型肝炎患者胰島素抵抗與抗病毒治療應答的相關性分析［J］．臨床內科雜志，2013，30（3）：197－198．

［4］張穎輝，秦貴軍，王 冰，等．慢性肝炎患者重組人干擾素治療后誘發1型糖尿病并酮癥二例［J］．中華內科雜志，2013，52（3）：230－231．

［5］杜映紅，馬杜娟．乙型肝炎肝硬化不同糖代謝狀態下患者β細胞功能變化及其相關因素［J］．廣東醫學，2013，34（4）：557－559．

［6］張秋瓚，王艷榮，劉應莉，等．替米沙坦對非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰島素抵抗及抵抗素的影響［J］．中華肝臟病雜志，2015，23（4）：281－285．

［7］包雪芬．干擾素α?2b和阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及影響因素分析［J］．全科醫學臨床與教育，2016，14（4）：396－398．

［8］朱 珍，徐 昕，芮冬妹，等．聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效及影響因素分析［J］．重慶醫學，2016，45（20）：2818－2820．

［9］鄧 櫻，劉 明，郭 艷，等．干擾素提高低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者臨床治愈率的分析［J］．第三軍醫大學學報，2016，38（18）：2053－2059．

［10］Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Dis?eases，Chinese Medical Association．The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B（2010 version）［J］．Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19（1）：13－24．

［11］敖飛健，馬為民，周伯平，等．聚乙二醇干擾素α?2a、阿德福韋酯單用及聯合應用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效及安全性比較［J］．中華傳染病雜志，2010，28（4）：214－217．

［12］蘇偉華．干擾素治療慢性乙型肝炎療效及其影響因素［J］．當代醫學，2016，22（36）：72－73．

［13］鄭麗青，柴一紅，姚履楓，等．聚乙二醇干擾素α?2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效與影響因素分析［J］．福建醫藥雜志，2016，38（6）：119－122．

［14］王佳樂．胰島素抵抗對干擾素治療慢性丙型肝炎療效影響分析［J］．世界最新醫學信息文摘：連續型電子期刊，2016，16（77）：96，115．

［15］閃海霞，范崇桂，霍麗亞，等．抗病毒藥物聯合治療慢性病毒性乙型肝炎的臨床療效觀察［J］．中華醫院感染學雜志，2016，26（10）：2267－2269．

［16］甄海洋，朱 寧．慢性乙型肝炎干擾素治療的效果及無應答患者的影響因素分析［J］．海南醫學，2016，27（6）：912－914．

［17］林宗梅，王蓓蓓，林秀芳，等．干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床效果及影響因素分析［J］．中國生化藥物雜志，2014，34（2）：99－100．

Clinical effect of insulin resistance on the effi?cacy of interferon for treating patients with chronic hepatitis B

WANG Jia?Le，LI Guang?Ming，ZHAO Xiao?Li Sixth People's Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450000，China

AIM：To analyze the effect of insulin resistance on the efficacy of interferon in the treatment of chronic hepatitis B（CHB）．METHODS：A total of 78 patients with CHB treated with interferon admitted into Department of Infectious Diseases of the Sixth People's Hospital of Zhengzhou from August 2014 to June 2015 were selected as the objects of study．The patients were divided into study group（n＝39）and control group（n＝39）．Patients in the study group had insulin resistance，while the con?trol group had no insulin resistance．All patients were treated with interferon（peginterferon α?2a）and entecavir in combination．The monotherapy program was taken into consideration when HBeAg began to transition，and the efficacy and the results of two groups were observed and recorded．RESULTS：There were no signifi?cant differences in normal rate of serum ALT level，HBeAg con?version rate and HBV?DNA negative rate between the study group and the control group during and after treatment（at the end of 48 weeks）（P＞0．05）；During the 24 weeks of follow?up visit after treatment，the normal rate of serum ALT level and HBV?DNA negative rate were lower than the control group，and the differ?ences were statistically significant（P＜0．05）．CONCLUSION：Insulin resistance is one of the factors that affect the long?term efficacy of interferon．Patients with insulin resistance have poor curative effect during the follow?up period after treatment．This suggests that we should pay attention to the presence or absence of insulin resistance in patients with chronic hepatitis B in the clini?cal work，if there is insulin resistance，the improvement of CHB patients with insulin resistance can increase the efficacy of antivi?ral therapy benefits．

insulin resistance；chronic hepatitis B；interferon

2095?6894（2017）06?46?03

R512．6＋2

A

2016－10－08；接受日期：2016－10－26

鄭州市普通科技攻關計劃項目（131PPTGG383－1）

王佳樂．本科．研究方向：西醫內科．E?mail：707971458＠qq．com