非霍奇金淋巴瘤化療后凝血功能變化臨床分析

梁彩霞+張友山+李先梅+周艷華+黃艷+談捷

[摘 要] 目的：分析非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkins lymphoma，NHL）化療后凝血功能變化的臨床意義，探討NHL患者化療后凝血功能監測的臨床價值。方法：79例NHL患者作為NHL組，配對法選擇79名健康體檢者作為NC組，比較2組化療前凝血功能，比較NHL組化療前后凝血功能變化，分析病理分期、分級等因素對患者凝血功能的影響，以及凝血功能異常與NHL患者復發的關系。結果：NHL組化療前APTT、FIB高于NC組，差異有統計學意義（P<0.05）。NHL組化療6周期后FIB較化療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），患者化療期間APTT、PT均未見明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）。侵襲性淋巴瘤患者APTT高于惰性淋巴瘤；Ⅲ～Ⅳ期NHL患者、乳酸脫氫酶升高者，其FIB高于Ⅰ～Ⅱ期、乳酸脫氫酶正常者，差異有統計學意義（P<0.05）。治療無效、復發者，其化療6周期后APTT、FIB高于治療有效、未復發者，差異有統計學意義（P<0.05）；復發患者化療周期后APTT、FIB異常率均高于未復發患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：NHL化療前處于明顯凝血功能異常狀態并以APTT、FIB異常為主要表現，化療期間FIB的降低預示著病情好轉，且凝血指標的變化與患者病理分型、臨床分期、乳酸脫氫酶水平、治療效果及復發情況均具有一定關聯。

[關鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；化療；凝血功能異常

中圖分類號：R733.4 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2017）03-069-03

DOI：10.11876/mimt201703029

非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkins lymphoma，NHL）是一組常見的、高度異質性的淋巴系統惡性腫瘤，其發病原因與免疫功能異常、病毒感染、化學物質、射線均有關聯[1]。研究發現，NHL患者處于凝血功能異常狀態 [2]。化療是NHL的主要治療手段，了解化療前后NHL患者凝血功能變化，對了解NHL的發病機制及病情變化均有參考價值，但目前臨床關于NHL患者化療前后凝血功能變化的研究較為缺乏[3]。我們對NHL患者治療前后的凝血功能變化進行了對照分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

征得我院醫學倫理委員會批準，將2012年7月—2015年7月經病理組織學確診[4]的79例NHL患者作為NHL組，排除合并第二腫瘤、肝臟疾病等其他影響凝血功能疾病者。NHL組患者均接受標準CHOP方案化療[5]，3周為1周期，所有患者均接受6周期及以上化療。采用配對法選取同期79名健康體檢者（NC組）。受試者均被告知此次研究內容且簽署知情同意書。

1.2 凝血功能檢測

抽取NHL組化療前、化療1周期后、化療3周期后、化療6周期后及NC組入組時清晨空腹靜脈血3 mL，離心留取血漿，于2 h內使用STAGO-STA Compact全自動血凝儀（法國Stago公司），對其活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）進行檢測，試劑盒均購自法國Stago公司。正常參考值[6]：APTT：15.0 s～34.0 s；PT：10.0 s～14.0 s；FIB：2～4 g/L。

1.3 指標分析

NHL分期參照Ann Arbor Castwald標準[7]；病理分型包括侵襲性及惰性；NHL危險度分級根據淋巴瘤國際預后指數（IPI）評分[8]：IPI≤1分為低危，2分為中危，3分為高中危，IPI≥4分為高危；復發評價標準參照相關文獻[9]。

化療療效判定參照美國國立癌癥綜合網（NCCN）指南淋巴瘤療效評價標準[10]。采用SPSS18.0軟件，比較NHL組化療前與NC組凝血功能及NHL組化療前后凝血功能變化，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。分析病理分期、分級等因素對患者凝血功能的影響，以及凝血功能異常與NHL患者復發的關系。

2 結果

2.1 凝血功能變化

NHL組化療前APTT、FIB高于NC組，差異有統計學意義（P<0.05），2組PT比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

化療3周后，21例患者復發，未納入化療6周期后凝血功能比較 ，剩余患者化療6周期后FIB較化療前降低，差異有統計學意義（P<0.05），患者化療期間APTT、PT均未見明顯變化，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 不同臨床特征NHL患者凝血功能比較

侵襲性淋巴瘤患者APTT高于惰性淋巴瘤；Ⅲ～Ⅳ期NHL患者、乳酸脫氫酶升高者，其FIB高于Ⅰ～Ⅱ期、乳酸脫氫酶正常者；見表2。

2.3 化療后凝血功能異常與臨床療效、復發的關系

表3中治療無效、復發者，其化療6周期后APTT、FIB高于治療有效、未復發者，差異有統計學意義（P<0.05）；復發患者化療后APTT、FIB異常率均為100%，高于未復發患者75.86%的APTT異常率及86.21%的FIB異常率，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

多數NHL患者處于凝血纖溶系統異常狀態，這一狀態往往伴隨著血液高凝、血栓形成甚至彌散性血管內凝血（DIC）的發生[11]。凝血功能的異常還可造成正常血管壁結構損害、血小板生成增加但質量下降、血栓形成，并與患者病情、治療反應及晚期預后具有密切關聯[12]。

此次研究對照分析結果顯示，NHL患者化療前凝血功能處于明顯異常狀態，并以APTT、FIB升高為主要表現，其機制可能由于癌腫壓迫所致血流粘滯度改變，進而造成靜脈血液瘀滯、局部微癌栓形成，這一變化可大量消耗凝血因子，在導致APTT延長的同時，促進腫瘤細胞粘附與浸潤生長；在腫瘤特異性抗原的直接刺激或細胞因子的間接刺激下，內皮細胞可釋放促凝物質、活化凝血酶原，上調纖維蛋白水平[13-14]。作為凝血酶和纖溶酶的底物，FIB不僅可作為凝血因子直接參與凝血過程，還具有介導血小板聚集反應作用，在促進腫瘤血行轉移、誘導血栓性疾病發生等環節亦扮演了重要角色[15]。NHL細胞的迅速生長往往伴隨著局部缺氧、營養消耗狀態的加劇，并造成促凝活性物質、乳酸脫氫酶大量釋放，而乳酸脫氫酶可進一步激活凝血系統，加劇病情進展[16]。因此，本研究乳酸脫氫酶升高者，其FIB高于乳酸脫氫酶正常患者。

觀察凝血功能變化可以發現，患者化療6周期后FIB明顯降低，考慮與化療藥物殺傷腫瘤細胞作用使得凝血系統激活受控有關。然而，Kawano等[17]指出，化療后細胞內組織因子等促凝物質大量釋放入血，可能激活凝血系統、抑制纖溶系統，導致患者血栓形成風險升高。這一機制可能是治療無效、復發患者APTT、FIB較高的主要原因。與此同時，不同臨床分期患者化療前FIB比較，差異存在統計學意義，說明FIB可能參與了NHL的生物學進程[18]，故應定期監測NHL患者血漿FIB。

綜上所述，NHL患者化療前處于明顯凝血功能異常狀態，其化療后凝血指標有所改善，但仍有部分患者處于凝血功能異常狀態，這一狀態預示著患者療效受限、預后不良且復發風險較高。

參 考 文 獻

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