臨床藥師參與藥物性肝損傷患者診治的實踐與分析

羅宏麗，肖順林，李秀英（西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川 瀘州 646000）

臨床藥師參與藥物性肝損傷患者診治的實踐與分析

羅宏麗，肖順林，李秀英（西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川 瀘州 646000）

44歲女性患者，因“服用抗結核藥物1個月，腹痛1周”入院，入院診斷為“腹痛待診、結核性胸膜炎、肝功能損害”。入院后，臨床藥師根據患者既往檢查指標和用藥史，考慮可能是抗結核藥物導致的藥物性肝損傷。臨床藥師結合診治指南明確藥物性肝損傷規范診斷，協助醫師優化治療方案，同時對患者進行用藥教育。經停用抗結核藥物及保肝治療16 d，患者肝功能基本恢復；臨床藥師協助醫師確定新的抗結核方案，治療6 d后，患者肝功能正常，帶藥出院。

臨床藥師；藥學監護；藥物性肝損傷

抗結核藥物所致藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用抗結核藥物過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的變態反應所致病理過程，為抗結核治療過程中最常見、危害性最大的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR），可表現為無癥狀丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表現，甚至發生暴發性肝細胞壞死，少數患者可表現為慢性肝炎[1]。DILI可分為急性和慢性，其中抗結核藥物所致DILI中絕大多數為急性，根據用藥后血清酶升高的特點，可將急性DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。因此，在抗結核治療過程中應加強監測，以便及時發現和處理DILI，如不能及時發現并正確處理，可影響抗結核治療效果，甚至危及生命。筆者通過參與1例抗結核藥物所致肝損傷的診治過程，探討臨床藥師在藥物治療和處置ADR中的價值和作用。

1 病例概況

患者，女性，44歲，1個月前因“胸痛、潮熱、盜汗”就診于當地縣醫院，抽取胸腔積液檢查后擬診為“結核性胸膜炎”，血生化檢查提示肝腎功能未見異常，給予“吡嗪酰胺（0.5 g，tid）、利福平（0.45 g，qd）、鹽酸乙胺丁醇（0.75 g，qd）”抗結核治療。1周前患者無明顯誘因出現“中上腹持續性鈍痛，伴惡心、胸痛、咳嗽、呼吸困難，無牽涉痛、腹瀉、便血、頭昏、耳鳴、視物模糊等”，疼痛持續1周后到我院消化內科就診?；颊邿o肝病史、飲酒史、藥物和食物過敏史。自發病以來，食欲差，睡眠欠佳，體重下降。入院查體：T 36.6 ℃，R 22次·min-1，P 115次·min-1，BP 109/73 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體質量52 kg。中上腹壓痛，無反跳痛，腹平坦，腹部柔軟，無腹壁靜脈曲張，無腹部包塊。肝脾肋下未觸及，Murphy氏征陰性，無移動性濁音，腸鳴音4次·min-1。實驗室檢查：血常規示白細胞計數（WBC）5.45 × 109·L-1，中性粒細胞百分比（N%）73.94；肝功能示ALT 374.0 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）727.90 U·L-1，堿性磷酸酶（ALP）176.8 U·L-1，谷氨酰轉肽酶（GGT）306.5 U·L-1，總膽紅素（TB）12.6 μmol·L-1，直接膽紅素（DB）7.6 μmol·L-1，總蛋白（TP）71.4 g·L-1，白蛋白（ALB）38.2 g·L-1。CT提示雙側胸腔少量積液，左肺上葉前段及左肺下葉見斑片狀高密度影。腹部B超檢查提示膽囊壁增厚，肝、胰、脾、雙腎未見異常。入院診斷：（1）腹痛待診；（2）結核性胸膜炎；（3）肝功能損害。

2 主要治療經過

入院后立即停用所有抗結核藥物，采用復方二氯醋酸二異丙胺、異甘草酸鎂行保肝治療的同時積極篩查肝損傷的原因，如病毒性、自身免疫性、肝內占位病變、藥物性等。乙肝標志物檢查提示乙肝表面抗原、e抗體、核心抗體均陽性，而乙肝病毒DNA定性檢查為陰性；甲肝、丙肝、丁肝、戊肝均陰性。凝血功能正常，γ干擾素體外釋放試驗陽性。腫瘤標志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原19-9（CA19-9）、癌抗原125（CA125）和自身抗體譜均陰性。于第3天修正診斷：（1）結核性胸膜炎；（2）藥物性肝損害；（3）慢性乙型肝炎。治療期間密切觀察患者病情變化和監測肝功能指標，其結果見表1，并告知患者注意休息。入院第16天，患者腹痛、胸痛緩解，復查肝功能ALT 87.0 U·L-1，AST 53.5 U·L-1。復查CT：左側胸膜增厚，左側胸腔積液，部分包裹。遂再次行抗結核治療（左氧氟沙星注射液0.4 g，ivgtt，qd、異煙肼片0.3 g，qd、鹽酸乙胺丁醇片0.75 g，qd）。入院第20天，復查肝功能ALT 40.8 U·L-1，AST 33 U·L-1，遂加用利福噴丁膠囊0.45 g，biw。入院第25天，再次復查肝功能各項指標均正常，予以帶藥（左氧氟沙星膠囊0.2 g，bid；乙胺丁醇片0.75 g，qd；異煙肼片0.3 g，qd；利福噴丁膠囊0.45 g，biw；當飛利肝寧片1.0 g，tid）出院。

表1 患者肝功能監測結果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 臨床藥學監護

3.1 患者肝損傷的原因分析

根據血清學檢查和臨床表現比較容易得到肝損傷的診斷，但是肝損傷是否與抗結核藥物有對應關系則需要綜合分析?；颊呒韧鶡o肝臟或膽道或自身免疫性疾病病史以及嗜酒史，無環境毒物接觸史，無疫區旅游史，無食物和藥物過敏史；肝損傷出現前，患者有抗結核藥物服用史，無其他肝損傷藥物使用史，飲食方面也無特殊。入院后超聲提示肝脾無異常，并篩查了甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝和自身抗體譜，除乙肝表面抗原、e抗體、核心抗體陽性外，其余均陰性，乙肝病毒DNA陰性，表明乙肝病毒復制并不活躍，且抗結核治療前肝功能正常，故肝損傷的原因為自身免疫性、酒精性和病毒性肝病的可能性較小，為抗結核藥物所致的可能性較大。

結合《抗結核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》（以下簡稱《建議》）給出的DILI診斷標準（①發生時間：使用抗結核藥物后，多數肝損傷發生在5 d至2個月，有特異質反應者可發生在5 d以內；②臨床過程：停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復；③必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷；④再次用藥反應陽性）和國家食品藥品監督管理總局制定的藥品與不良反應之間因果關系評價的5條原則（①用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系；②反應是否符合該藥已知不良反應的類型；③停藥或減量后，反應是否消失或減輕；④再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的反應；⑤反應是否可用并用藥的作用、患者病情的進展或其他治療的影響來解釋）綜合分析：該患者肝損傷出現在服用抗結核藥物后33 d，有合理的時間關系；肝損傷為患者所用抗結核藥物常見的不良反應；且已基本排除其他病因或疾病所致的肝損傷。已經符合診斷標準中的2 ～ 3條，故考慮該患者的肝損傷可能是抗結核藥物所致。

3.2 抗結核藥物肝損傷的處理建議

當出現抗結核藥物所致DILI時，專家建議根據血生化指標與臨床癥狀來決定是否停藥。分3種情況：①僅ALT＜正常值上限3倍，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物；②ALT≥正常值上限3倍，或TB≥正常值上限2倍，應停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物，保肝治療，密切觀察；③ALT≥正常值上限5倍，或ALT≥正常值上限3倍，伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或TB≥正常值上限3倍，應立即停用所有抗結核藥物，積極保肝治療，嚴重肝損傷患者應住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現時應積極采取搶救措施。該患者符合第三種情況（入院時ALT＞正常值上限5倍），故臨床藥師建議立即停用所有抗結核藥物，同時根據 DILI的臨床類型選用適當的藥物積極保肝治療?！端幬锔螕p傷診治指南》推薦輕中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素；膽汁淤積型可選用熊去氧膽酸或腺苷蛋氨酸；重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸[2]。另有系統評價發現雙環醇、腺苷蛋氨酸、甘草酸二銨、硫普羅寧對DILI療效較好，但目前研究的方法學質量較差，其結論的證據水平不高[3-8]。同時使用的保肝藥物種類不宜過多，通常選用1 ～ 2種藥物，最多一般不超過3種[9]。該患者屬于輕度混合型DILI，且轉氨酶明顯升高、膽紅素正常，故臨床藥師建議選用甘草酸制劑中療效較好、不良反應相對低的異甘草酸鎂以及雙環醇。由于本院未常規配備雙環醇，故選用了異甘草酸鎂和復方二氯醋酸二異丙胺。

停用抗結核藥物，并保肝治療16 d后患者腹痛緩解，血清ALT降至87.0 U·L-1，降幅＞50%，為DILI的重要提示，符合專家建議DILI診斷標準的前三條；同時符合ADR評價原則中的四條，ADR關聯性評價為“很可能”，即肝損傷的原因很可能為抗結核藥物。

3.3 患者肝功能恢復后抗結核方案的制定

肝功能恢復中和恢復后如何應用抗結核藥物，國內外均無統一的規定和標準。我國專家建議根據患者的肝損傷程度、有無肝損傷相關危險因素（老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、營養不良、人類免疫缺陷病毒感染以及遺傳易感因素等）和結核病嚴重程度等進行綜合判斷。對于僅表現為單純ALT升高的肝損傷患者，待ALT降至正常值上限3倍以下時，可加用鏈霉素或阿米卡星、異煙肼和乙胺丁醇，每周復查肝功能，若肝功能進一步恢復則加用利福平或利福噴丁，待肝功能恢復正常后，視其基礎肝臟情況等考慮是否加用吡嗪酰胺。該患者保肝治療16 d后，ALT已降至正常值上限3倍以下，故臨床藥師建議先選用發生DILI頻率較低的乙胺丁醇和左氧氟沙星，以及抗結核作用強的異煙肼，并每周監測肝功能。第20天，復查肝功基本恢復正常，故建議再加用利福噴丁。四聯方案抗結核治療1周后，再次復查肝功能各項指標均正常。

抗結核治療過程中是否需要預防性保肝治療來減少DILI的發生，目前學術界爭議較大[10]。我國專家建議僅對有高危因素的患者給予預防性保肝治療。該患者為44歲中年女性，無肝病史和酗酒史等抗結核藥物所致DILI的危險因素，故臨床藥師建議不必預防性保肝治療，以減少肝臟負擔；患者出院時給予左氧氟沙星采用序貫治療（0.2 g，bid）。但臨床醫生僅部分采納藥師建議，仍預防性使用保肝藥物當飛利肝寧。

4 討論

抗結核治療應遵循早期、聯合、適量、全程、規律的原則，抗結核藥物所致DILI 是其治療過程中最常見的ADR，是影響抗結核治療成敗的重要因素之一，有效的預防可減少DILI的發生。本例患者服用抗結核藥物后發生肝損傷，臨床藥師通過梳理患者的治療過程和相關的輔助檢查，明確肝損傷的原因為抗結核藥物，而非乙肝基礎性疾病所致。同時，臨床藥師協助醫師，提出治療建議：停用所有抗結核藥物；開始二聯保肝治療；待肝功能恢復后，確定新的抗結核方案，盡量少用或慎用肝損傷發生頻率較高的抗結核藥物；盡可能避免同時并用其他肝損害的藥物。治療中嚴密監測肝功能指標的變化，一旦指標出現異?；虺霈F肝損傷的癥狀，臨床藥師應能及時分析肝損傷原因，并配合醫生積極正確的處理，以保證藥物使用的安全性和治療效果。臨床藥師在協助醫師時應充分運用自身藥學知識，做好藥品不良反應的發現和處理、治療方案的優化，以及患者用藥教育，為患者提供全程化、優質的藥學服務。

[1] 中華醫學會結核病學分會《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：732-736.

[2] 中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1752-1769.

[3] 趙攀，段光鋒，杜麗，等.腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損傷效果的系統評價[J].胃腸病學和肝病學雜志，2011，20（4）：341-344.

[4] 李全志，段京莉.甘草酸二銨治療藥物性肝損害的系統評價[J].中國藥房，2010，21（12）：1100-1105.

[5] 王愛華，張寧，馮欣.雙環醇片治療藥物性肝損傷療效與安全性的系統評價[J].中國藥房，2015，26（9）：1217-1221.

[6] 王愛華，馮欣.抗炎保肝藥物治療藥物性肝損傷療效和安全性的Meta分析[J].肝臟，2016，21（6）：471-474.

[7] 胡琴，吳凡，劉維，等.保肝藥物治療藥物性肝損傷系統評價的再評價[J].中國藥房，2016，27（9）：1214-1218.

[8] 石清紅，周本剛，郭鵬，等.水飛薊賓預防抗結核藥所致肝損傷效果的Meta分析[J].山東醫藥，2016，56（8)：44-46.

[9] 中華醫學會感染病學分會，肝臟炎癥及其防治專家共識專家委員會.肝臟炎癥及其防治專家共識[J].中國實用內科雜志，2014，34（2）：152-162.

[10] Baniasadi S, Efiekhari P, Tabarsi P, et al. Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22(10): 1235-1238.

Practice and analysis of clinical pharmacists participation in the diagnosis and treatment for a patient with drug-induced liver injury

LUO Hong-li, XIAO Shun-lin, LI Xiu-ying
(Department of Pharmacy, the Aff i liated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, China)

One 44-year-old female patient was admitted to hospital because of taking anti-tuberculosis drugs for one month and abdominal pain for one week. The patient was diagnosed as abdominal pain, tuberculous pleurisy and liver injury. According to previous examination indexes and medication history, the clinical pharmacists highly suspected the liver injury was induced by anti-tuberculosis drugs. Combining with treatment guidelines, clinical pharmacists assisted physicians to clarify the diagnosis of drug-induced liver injury and optimize treatment regimens, and the pharmaceutical care and medication education were carried out during the treatment. Liver function nearly recovered after 16 days of discontinuing of anti-tuberculosis drugs and beginning hepatoprotective treatment. Clinical pharmacists assisted physicians to reconf i rm anti-tuberculosis scheme. After anti-tuberculosis retreatment for 6 days, liver function became normal and the patient discharged from hospital with drugs.

Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Drug-induced liver injury

R97

A

1672 – 8157(2017)03 – 0160 – 03

2016-10-16

2016-12-27）

四川醫事衛生法治研究中心項目（YF15-Y03）

羅宏麗，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：446841452@qq.com