224例藥源性血小板減少癥文獻分析

劉艷

224例藥源性血小板減少癥文獻分析

劉艷

目的 了解引起血小板減少的藥物及一般規律,提高臨床診治水平。方法 以“引起血小板減少藥物”、“藥源性血小板減少”、“藥物致血小板減少”為檢索詞,對中國知網和萬方數據庫2005年1月～2016年4月收錄的國內醫學期刊進行檢索查閱,按標準進行篩選,提取文獻中的相關信息,包括患者性別、年齡、反應發生時間、涉及藥品種類和名稱、給藥劑量、血小板計數與主要臨床表現等,并進行分析。結果 入選文獻182篇,共224例；涉及藥品19類,105種；抗菌藥物引起血小板減少最多,共33種, 97例(43.30%)；排名前3位的分別為利福平(26例,11.61%)、利奈唑胺(22例,9.82%)、替羅非班(15例,6.70%)。224例患者中,以輕度出血為主,為63例(28.13%),另有88例(39.29%)僅表現為血小板減少,無臨床出血癥狀。引起血小板計數<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次為替羅非班,共8例(3.57%)。224例患者中男123例,女101例,年齡最小者為出生4 d的嬰兒,最大者95歲。超劑量用藥會增加不良反應,聯合用藥的相互作用增加藥物的血藥濃度亦會導致不良反應發生。結論 臨床使用可能導致血小板減少的藥物時,要定期檢查血小板計數,做到早發現、早治療,以免引起嚴重的不良反應,危害患者的健康甚至生命。

藥源性血小板減少癥 ；血小板；文獻分析

藥源性血小板減少癥(DITP)是由藥物引起的、以血液中血小板減少(<100×109/L)為特征的出血性疾病,屬于繼發性藥物源性血液系統疾病［1］。隨著醫學的發展,安全合理用藥越來越受到重視,許多藥品在說明書中明確指出可能發生血小板減少,各種醫學、藥學期刊雜志對藥物引起的血小板減少也屢有報道,但臨床醫生往往注重藥物的療效,忽視藥物的不良反應,甚至出現藥物不良反應時仍認為患者是出現了新的臨床并發癥,而不考慮是由藥物引起。血小板減少癥

的發現或處理不及時可能會直接導致患者的死亡。現對中國知網和萬方數據庫2005年1月～2016年4月收錄的國內醫學期刊進行檢索查閱,對藥源性血小板減少癥的個案病例報道進行匯總與分析,為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料來源 以“引起血小板減少藥物”、“藥源性血小板減少”、“藥物致血小板減少”為檢索詞,通過計算機檢索2005年1月～2016年4月中國知網和萬方數據庫收錄的國內期刊發表的藥源性血小板減少癥的個案報道,下載全文,按標準進行篩選,共獲得文獻182篇,涉及患者224例。

1.2 文獻篩選標準 納入標準：臨床確診的個案病例報道；無重要信息缺失；用藥原因、經過完整；反應發生時間、臨床表現清楚。排除標準：重復報道；綜述性文獻。

1.3 分析方法 閱讀文獻,提取文獻中的相關信息,包括患者性別、年齡、反應發生時間、涉及藥品種類和名稱、給藥劑量、血小板計數與主要臨床表現等,利用Excel表格進行歸納與分析。

2 結果

2.1 藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類 224例藥源性血小板減少癥共涉及藥品19類,105種；抗菌藥物引起血小板減少最多,共33種,97例(43.30%)；排名前3位的分別為利福平26例(11.61%)、利奈唑胺22例(9.82%)、替羅非班15例(6.70%)。藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類。見表1。

2.2 藥源性血小板減少癥出血的臨床表現 224例血小板減少患者中,以輕度出血為主,為63例(28.13%),另有88例(39.29%)僅表現為血小板減少,無臨床出血癥狀。藥源性血小板減少出血的臨床表現。見表2。

2.3 引起血小板計數<10×109/L的藥品種類及例數 引起血小板計數<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次為替羅非班,共8例(3.57%)。引起血小板計數<10×109/L的藥品種類及例數。見表3。

表1 224例藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類

表2 224例藥源性血小板減少癥出血的臨床表現(n,%)

表3 73例引起血小板計數<10×109/L的藥品種類及例數

2.4 藥源性血小板減少患者的年齡與性別分布 224例患者中男123例,女101例,年齡最小者為出生4 d的嬰兒,最大者95歲。患者的年齡與性別分布。見表4。

表4 224例藥源性血小板減少癥患者的年齡與性別分布(n,%)

2.5 用藥劑量對血小板的影響 超劑量用藥會增加不良反應的發生率,本報道中有4例由于超劑量用藥引起血小板減少,其中替加環素1例,丙戊酸鈉2例,谷維素1例。另外聯合用藥的相互作用增加藥物的血藥濃度可導致不良反應的發生,楊新云［2］報道1例,患者同時服用卡馬西平和蘭索拉唑,引起血小板計數降低至4×109/L,并伴有臨床出血癥狀。蘭索拉唑與卡馬西平均在肝臟經肝微粒體酶代謝,蘭索拉唑可能抑制了卡馬西平的代謝,使卡馬西平血藥濃度增高,引起血小板減少。

3 討論

抗感染藥物引起血小板減少最多,其中又以利福平居首位26例(11.61%)。利福平是臨床使用較為頻繁的抗結核藥物之一,利福平引起的血小板減少發生時間以服藥30 d內多見,多發生在間斷用藥或停藥后再次用藥的患者。可能由于機體的免疫反應導致血小板減少,利福平類藥物作為半抗原附著在血小板表面,刺激機體產生相應的抗體而引起的免疫反應異常,導致血小板破壞增加 。馬立新［3］報道一例患者曾在17年前使用過利福平,再次使用8 d后出現血小板減少,最低達24×109/L ,但未發生皮膚黏膜出血,可見這種抗體即使停藥后很長時間也并不消失。因此當給結核患者設計的用藥方案中含有利福平時,不但要仔細詢問用藥史,而且要定期檢查血小板計數,尤其在用藥30 d內經常復查血常規是有必要的。

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為心血管內科治療急性冠狀動脈綜合征(ACS)的首選方法［4］,肝素和替羅非班是PCI治療過程中廣泛應用的抗凝藥物［5］,這兩藥物使用后均會出現血小板減少,但發生的時間有一定的差別。肝素誘導的血小板減少癥大多在肝素應用后的5～14 d 出現,血小板計數<100×109/L［6］,部份曾經使用過肝素的患者,機體會產生血小板減少癥 抗體,可出現24 h 內血小板急劇下降［7］。高度懷疑血小板減少癥或確診血小板減少癥的患者,應停止肝素治療,非肝素替代性藥物抗凝治療也是臨床常用的方法,如凝血酶直接抑制劑:來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定；凝血因子χa抑制劑:磺達肝葵鈉和達那肝素［8］。而達那肝素雖可使90%血小板減少癥患者血小板得以恢復,但由于血小板減少癥抗體與達那肝素有一定的交叉反應,因而選用時一定要慎重。對于血小板減少癥 有血栓形成的患者禁止輸注外源性血小板［9］,并且避免接觸與肝素相關的治療以及含有肝素的裝置。與肝素相比,GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑(如替羅非班)誘導的血小板減少癥出現更早,大多患者24 h內就可以出現,并且停藥1～6 d多可恢復至正常范圍［10］。因此在應用時應監測血常規,在用藥后2～6 h、24 h及治療期間應每天監測血小板計數［11］。需注意的是,如果患者發生過血小板減少癥 ,其體內血小板減少癥 的抗體可能長期存在,因此以后不得再使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑(如替羅非班)。

藥源性血小板減少癥可發生在用藥后數小時或數天,輕者僅表現為皮膚瘀點、瘀斑和黏膜出血,這是最早最常見的出血癥狀；中度表現為皮膚出血的同時伴有鼻出血、牙齦出血；嚴重者可合并消化道出血、泌尿道出血或肺部出血,甚至顱內出血,劇烈頭痛是腦出血首發癥狀。全身癥狀有惡心嘔吐、頭痛頭暈、發熱乏力、心悸、盜汗、寒顫、譫語、皮膚瘙癢與潮紅等,可能是血小板在循環血中遭到了的大量破壞。需要強調的是,本研究中有18例患者血小板計數<20×109/L,但沒有臨床出血癥狀,如奧曲肽1例［12］,PLT計數為8×109/L；利福平2例,PLT計數分別為5×109/L［13］和11.4×109/L［14］等。不同人的體質及出血耐受性等存在一定差異,因此血小板減少并不一定有臨床出血表現,有時臨床醫生未必能意識到。

藥物性血小板減少癥一經確診,及時停藥是最關鍵、有效的處理方式。對PLT<20×109/L時要絕對臥床休息,避免一切增加顱內壓的活動,以免顱內出血危及生命,對便秘和劇烈咳嗽者應及時對癥治療。大部分患者停藥后血小板會逐漸恢復正常,無需特殊治療。有嚴重出血癥狀者可選用腎上腺皮質激素,對于激素治療無效的病例,可試用大劑量丙種球蛋白［15］,另外重組白介素11、血小板生成素等也有良好療效。

藥物導致的血小板減少癥在臨床并不少見,臨床醫生在確定用藥方案前應仔細閱讀藥品說明書,平時還應加強學習,盡量選用對血小板影響小的藥物,用藥時也要注意監測,做到及時發現、立即治療,將藥物不良反應引起的危害降至最低。

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Literature analysis of 224 cases with drug-induced thrombocytopenia

LIU Yan.
Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang 212001,China

Objective To understand drug and general pattern of drug-induced thrombocytopenia,and to improve clinical diagnosis and treatment level.Methods Retrieval and search were made on Chinese medical journal during January 2005～April 2016 in China national knowledge infrastructure and Wanfang database by index words of “drug inducing thrombocytopenia”,“drug-induced thrombocytopenia” and “thrombocytopenia caused by drugs”.Screening was taken according to standard to extract relevant information from the literature,including gender,age,reaction appearance time,related drug type and name,drug administration dose,blood platelet count and main clinical manifestations for analysis.Results There were 182 selected papers,224 cases,19 related drug types and 105 kinds.33 kinds of antibacterial agents induced the most thrombocytopenia cases as 97 cases(43.30%),and the leading three drugs were rifampicin(26 cases,11.61%),linezolid(22 cases,9.82%)and tirofiban(15 cases,6.70%).Among 224 patients,there were 63 case with mild hemorrhage(28.13%)and 88 cases(39.29%)with thrombocytopenia and no clinical symptom of hemorrhage.Among 73 cases(32.59%)with blood platelet count <10×109/L,there were 13 cases induced by rifampicin(5.80%)and 8 cases induced by tirofiban(3.57%).There were 123 male cases and 101 female cases in the 224 patients,with the youngest as 4 d old and the eldest as 95 years old.Over-dosage of drugs led to increased adverse reactions,and combined administration increased blood drug concentration and led to adverse reactions.Conclusion Regular examination of blood platelet count is essential during clinical application of drugs which may lead to thrombocytopenia.Early discovery and early treatment are important to prevention severe adverse reactions and risk on health and life safety of patients.

Drug-induced thrombocytopenia; Platelet; Literature analysis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.06.019

2017-02-27］

212001 江蘇大學附屬醫院