奈達鉑聯合紫杉醇治療晚期宮頸癌的臨床觀察

孫桂霞，楊少琴（河南大學淮河醫院婦產科，河南開封 475000）

奈達鉑聯合紫杉醇治療晚期宮頸癌的臨床觀察

孫桂霞＊，楊少琴（河南大學淮河醫院婦產科，河南開封 475000）

目的：觀察奈達鉑聯合紫杉醇治療晚期宮頸癌的療效和安全性。方法：100例晚期宮頸癌患者隨機分為對照組（50例）和觀察組（50例）。兩組患者均采用6MV直線加速器外放射聯合腔內后裝照射。在此基礎上，對照組患者靜脈滴注順鉑注射液20 mg/m2，d1+紫杉醇注射液35mg/m2，d1，3 h內滴完；觀察組患者靜脈滴注注射用奈達鉑20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（用法用量同對照組）。兩組均以1周為1個周期，共治療6個周期。觀察兩組患者的近期療效，治療前后血管內皮生長因子A（VEGF-A）、VEGFC、VEGF-D水平和微淋巴管密度（LVD）、微血管密度（MVD）及毒副反應發生情況。結果：觀察組患者總有效率（52.00%）、疾病控制率（86.00%）均顯著高于對照組（分別為32.00%、66.00%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者VEGF-A、VEGFC、VEGF-D水平和LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者血小板減少發生率顯著高于對照組，惡心嘔吐發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：奈達鉑聯合紫杉醇可提高晚期宮頸癌患者的近期療效，降低VEGF水平及抑制腫瘤血管生成，減少胃腸道反應，但應注意血小板毒性反應。

晚期宮頸癌；奈達鉑；紫杉醇；順鉑；療效；安全性

宮頸癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤，治療方法包括手術切除、放化療等。晚期宮頸癌患者伴有淋巴轉移、血行轉移和直接浸潤[1]，因此對晚期宮頸癌患者進行放化療可取得相對較好的療效[2]。順鉑因其毒副反應較大，而使臨床應用受到限制，而有研究認為奈達鉑聯合紫杉醇治療宮頸癌療效確切[3]。血管內皮生長因子（VEGF）在惡性腫瘤進展及預后中具有重要作用[4]，而微血管密度（MVD）和微淋巴管密度（LVD）與腫瘤的分期、病理分級等密切相關[5]。目前，奈達鉑聯合紫杉醇治療晚期宮頸癌相關文獻較多，觀察指標不盡相同[6-7]。在本研究中，筆者觀察了奈達鉑聯合紫杉醇治療晚期宮頸癌的療效和安全性以及對VEGF、LVD和MVD的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年2月－2014年2月我院收治的100例晚期宮頸癌患者，年齡（52.47±4.61）歲，腫瘤直徑（5.79± 1.32）cm，CT或磁共振成像（MRI）檢測未發現腹主動脈等淋巴結轉移，根據國際婦產科聯盟（FIGO）分期標準分為ⅡB期16例、ⅢA期55例、ⅢB期29例，功能狀態（Karnofsky）評分均≥70分。按隨機數字表法將所有患者分為觀察組（50例）和對照組（50例）。兩組患者年齡、腫瘤直徑、FIGO分期、病理類型等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者或其家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneraldatabetween 2 groups（x± s）

表1 兩組患者基本資料比較（±s）Tab 1 Comparison ofgeneraldatabetween 2 groups（x± s）

項目年齡，歲腫瘤直徑，cm FIGO分期，例ⅡBⅢAⅢB病理類型，例鱗癌腺癌腺鱗癌觀察組（n＝50）52.49±4.36 5.81±0.65對照組（n＝50）52.45±4.44 5.78±0.74 7 9 27 16 28 13 4345 52 32

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）均經病理活檢確診；（2）年齡39～68歲；（3）治療前無放化療史者；（4）FIGO分期ⅡB～ⅢB；（5）心、肝、腎等重要臟器功能正常。排除標準：（1）同時存在其他惡性腫瘤者；（2）妊娠期及哺乳期婦女；（3）病理類型非宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌者；（4）不能耐受治療或不能配合定期隨訪者。

1.3 治療方法

兩組患者均采用6MV直線加速器外放射聯合腔內后裝照射：先行全盆腔放療（1.8～2.0Gy，每日1次，每周5次，至宮旁總劑量25～30 Gy），再行盆腔四野外放射（1.8～2.0 Gy，每日1次，每周4次，至宮旁總劑量15～20 Gy），同時行高劑量192Ir腔內后裝照射（6 Gy，每周1次，總劑量36～42Gy）[8]。在此基礎上，對照組患者靜脈滴注順鉑注射液（云南植物藥業有限公司，規格：6m L∶30mg，批準文號：國藥準字H53021741）20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（北京雙鷺藥業股份有限公司，規格：5m L∶30mg，批準文號：國藥準字H20066640）35mg/m2，d1，3 h內滴完。觀察組患者靜脈滴注注射用奈達鉑（齊魯制藥有限公司，規格：10 mg，批準文號：國藥準字H20050563）20mg/m2，d1+紫杉醇注射液（用法用量同對照組）。兩組均以1周為1個周期，共治療6個周期。兩組患者化療前12 h均口服醋酸地塞米松片（中國藥科大學制藥有限公司，規格：0.75mg/片，批準文號：國藥準字H32022676）3.75mg，化療前30m in肌內注射鹽酸苯海拉明注射液（西安利君制藥有限公司，規格：1m L∶20 mg，批準文號：國藥準字H61021679）20mg，防止過敏反應，并靜脈注射西咪替丁注射液（上海第一生化藥業有限公司，規格：2 m L∶0.2 g，批準文號：國藥準字H31022471）0.4 g、鹽酸格拉司瓊注射液（太極集團四川太極制藥有限公司，規格：3m L∶3mg，批準文號：國藥準字H20030161）3mg，預防嘔吐?；熯^程中嚴密觀察生命體征，化療藥滴注完畢后12 h再次口服醋酸地塞米松片3.75mg。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平 采用日立7600型全自動生化分析儀（日本株式會社日立高新技術公司），以酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血中VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平（試劑購自武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4.2 治療前后LVD、MVD LVD、MVD參照El-Gohary法和Weidner法[9]計算。

1.4.3 毒副反應 根據世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準[10]分為Ⅰ～Ⅳ度，包括貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、尿素氮或肌酐升高等。分級越高表示毒副反應越嚴重。

1.5 療效判定標準

根據實體瘤療效評價標準（RECST）[11]分為——完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，無新病灶出現，持續時間＞1個月；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%，持續時間＞1個月；穩定（SD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮?。?0%，或增大≤25%；進展（PD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大＞25%?？傆行剩剑–R例數+PR例數）/總例數× 100%。疾病控制率＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組患者總有效率、疾病控制率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者近期療效比較（例）Tab 2 Comparison of short-term efficacies between 2groups（case）

2.2 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較

治療前，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較（±s）Tab 3 Comparison of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較（±s）Tab 3 Comparison of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

VEGF-D，pg/mL 42.83±5.60 29.23±3.66＊#43.27±5.41 33.85±4.09＊組別觀察組n 50對照組50時段治療前治療后治療前治療后VEGF-A，pg/mL 729.54±64.78 208.15±35.37＊#736.29±66.53 279.48±41.52＊VEGF-C，pg/mL 53.74±6.61 28.05±3.39＊#53.28±6.43 33.97±4.26＊

2.3 兩組患者治療前后LVD、MVD比較

治療前，兩組患者LVD、MVD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后LVD、MVD比較（±s）Tab 4 Comparison of LVD and MVD between 2 groupsbefore and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后LVD、MVD比較（±s）Tab 4 Comparison of LVD and MVD between 2 groupsbefore and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

組別觀察組MVD，個/高倍視野19.13±2.09 14.58±1.81＊#19.50±2.27 16.37±1.79＊n 50對照組50時段治療前治療后治療前治療后LVD，個/高倍視野6.91±0.72 4.23±0.61＊#7.04±0.80 5.14±0.59＊

2.4 毒副反應

觀察組患者血小板減少發生率顯著高于對照組，惡心嘔吐發生率顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者貧血、白細胞減少、腹瀉、尿素氮或肌酐升高發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患者毒副反應發生率比較（例）Tab 5 Comparison of the incidence of toxic reaction between 2 groups（case）

3 討論

同步放化療是治療中晚期宮頸癌的標準方案，美國國立癌癥研究所推薦對局部晚期宮頸癌采取以順鉑為基礎的同步放化療方案治療[12]。紫杉醇為新型抗微管藥物，可促進微管蛋白聚合，抑制細胞有絲分裂，可使細胞周期停滯于對放療敏感的G2/M期，同時具有放射增敏作用。順鉑聯合紫杉醇化療方案是既往臨床常采用的方案，其療效也得到了臨床的肯定[13]。

奈達鉑是新一代的鉑類抗腫瘤藥物，具有抗癌譜廣、治療指數高、腎毒性和胃腸反應低等特點。奈達鉑聯合紫杉醇治療宮頸癌，可大大增強殺傷腫瘤細胞的能力。Yin M等[14]研究報道，采用奈達鉑+紫杉醇同步放化療治療中晚期宮頸癌能夠提高患者生存率，且奈達鉑較順鉑的毒性相對較小。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率、疾病控制率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義；觀察組患者惡心嘔吐發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義。兩組患者貧血、白細胞減少、腹瀉、尿素氮或肌酐升高發生率比較，差異均無統計學意義。這與國內外學者文獻報道結果一致[7，15]。但本研究中，觀察組患者血小板減少發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義，與Shimada M等[16]報道一致。這提示奈達鉑聯合紫杉醇治療時應注意血小板毒性反應。

在宮頸癌的發生發展過程中，血管新生是導致宮頸癌細胞增殖、侵襲、轉移的最重要病理環節，因此抑制血管新生可有效阻斷疾病的發展[17]。VEGF亦稱血管通透因子，可促進血管內皮細胞分化、增殖，增加血管通透性，有利于腫瘤侵襲與轉移[18]。其中，VEGF-A是一種促腫瘤生長因子，其水平與腫瘤分期呈正相關；血管內皮生長因子受體3（VEGFR-3）的親和力較VEGF-C、VEGF-D逐漸增強，可促進腫瘤新生血管的生成。本研究結果顯示，治療后，兩組患者VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示奈達鉑聯合紫杉醇可降低晚期宮頸癌患者VEGF水平。

腫瘤的生長和轉移與血管的生成和富集密切相關，腫瘤血管的生成直接參與宮頸癌的發生發展過程，而MVD是評估腫瘤血管生成及患者預后的重要指標，LVD是直接反映腫瘤轉移的指標[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者LVD、MVD均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這與王靜等[20]研究結果一致。

綜上所述，奈達鉑聯合紫杉醇可提高晚期宮頸癌患者的近期療效，降低VEGF水平及抑制腫瘤血管生成，減少胃腸道反應，但應注意血小板毒性反應。由于本研究納入的樣本量較小，且未對復發率、轉移率進行觀察，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] 余建云，李林均，陳萍.紫杉醇脂質體聯合奈達鉑同步放療在中晚期宮頸癌中的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2014，19（10）：929-931.

[2]Sugiyama T，M izuno M，AokiY，etal.A single-arm study evaluating bevacizumab，cisplatin，and paclitaxel followed by single-agent bevacizumab in Japanese patients w ith advanced cervical cancer[J].Jpn JClin Oncol，2017，47（1）：39-46.

[3]Tsubamoto H，Yamamoto S，Kanazawa R，etal.Prognostic factors for locally advanced cervical cancer treated w ith neoadjuvant intravenousand transuterine arterial chemotherapy followed by radical hysterectomy[J].Int JGynecolCancer，2013，23（8）：1470-1475.

[4] 謝麗，忙尼沙汗·阿不都拉，才層，等.維漢族中晚期宮頸癌患者治療前后血清VEGF變化的臨床特征及意義[J].中華檢驗醫學雜志，2013，36（4）：365-368.

[5] Xiong Y，Cao LP，Rao HL，et al.Clinicalsignificance of peritumoral lymphatic vessel density and lymphatic vessel invasion detected by D2-40 immunostaining in FIGOⅠb1-Ⅱa squamous cell cervical cancer[J].Cell Tissue Res，2012，348（3）：515-522．

[6] 龍婷婷.奈達鉑聯合紫杉醇同步放療治療中晚期宮頸癌的療效及不良反應觀察[J].安徽醫藥，2016，20（5）：965-968.

[7] Takekuma M，Hirashima Y，Ito K，etal.PhaseⅡtrial of paclitaxel and nedaplatin in patientsw ith advanced/recurrent uterine cervical cancer：a Kansai clinical oncology group study[J].GynecolOncol，2012，126（3）：341-345.

[8] 葉偉軍，曹新平，劉宏英，等.奈達鉑與順鉑同期放化療治療中晚期宮頸癌的療效觀察[J].廣東醫學，2013，34（21）：3323-3325.

[9] Weidner N.Tumour vascularity and proliferation：clear evidence of a close relationship[J].JPathol，1999，189（3）：297-299．

[10] Kinoshita T，Azuma K，Sasada T，et al.Chemotherapy for non-small cell lung cancer complicated by idiopathic interstitial pneumonia[J].Oncol Lett，2012，4（3）：477-482.

[11] Edeline J，Boucher E，Rolland Y，etal.Comparison of tumor response by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）andmodified RECIST in patients treated w ith sorafenib for hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2012，118（1）：147-156．

[12] Green JA，Kirwan JM，Tierney JF，etal.Survivaland recurrecce after concom itant chemotherapy and radiotherapy for cancer of uterine cervix：a systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2001，358（9284）：781-786.

[13] 權麗麗.紫杉醇聯合順鉑輔助治療中晚期宮頸癌近期療效與安全性的Meta分析[J].中國藥房，2015，26（24）：3389-3392.

[14] Yin M，Zhang H，LiH，etal.The toxicity and long-term efficacy of nedaplatin and paclitaxel treatmentas neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer [J].JSurg Oncol，2012，105（2）：206-211.

[15] 高薇薇，姚微，葉霖.紫杉醇脂質體聯合奈達鉑治療中晚期宮頸癌放療患者的臨床療效[J].腫瘤藥學，2016，6（3）：203-207.

[16]ShimadaM，ItamochiH，Kigawa J.Nedaplatin：a cisplatin derivative in cancer chemotherapy[J].Cencer Manag Res，2013（5）：67-76.

[17] 徐利珍，游愛平，劉岑.宮頸癌組織中VEGF、Galectin-1的檢測意義[J].海南醫學院學報，2015，21（2）：259-261.

[18] IwasakiK，Yabushita H，Ueno T，etal.Role of hypoxiainducible factor-1α，carbonic anhydrase-IX，glucose transporter-1 and vascular endothelial grow th factor associated w ith lymph nodemetastasis and recurrence in patients w ith locally advanced cervical cancer[J].Oncol Lett，2015，10（4）：1970-1978.

[19] Biedka M，Makarew icz R，Marszafek A，et al.Labeling of m icrovessel density，lymphatic vessel density and potential role of proangiogenic and lymphangiogenic factors as a predictive/prognostic factors after radiotherapy in patients w ith cervical cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（4）：399-405．

[20] 王靜，羅小瓊，陳升才.紫杉醇聯合奈達鉑動脈介入栓塞治療宮頸鱗癌的療效及其對微血管和微淋巴管密度的影響[J].實用藥物與臨床，2016，19（3）：287-291.

（編輯：陳 宏）

ClinicalObservation of Nedaplatin Combined w ith Paclitaxel in the Treatment of Advanced Cervical Cancer

SUN Guixia，YANG Shaoqin（Dept.of Obstetrics and Gynecology，Huaihe Hospital of Henan University，Henan Kaifeng 475000，China）

OBJECTIVE:To observe therapeutic efficacy and safety of nedaplatin combined w ith paclitaxel in the treatment of advanced cervical cancer.METHODS：Totally 100 patientsw ith advanced cervical cancer were random ly divided into observation group（50 cases）and control group（50 cases）.Both groupswere given 6MV linear accelerator radiotherapy combined w ith intracavitary irradiation.Based on it，control group was additionally given Cisplatin injection 20mg/m2，d1+Paclitaxel injection 35mg/m2，d1intravenously w ithin 3 h.Observation group wasadditionally given Nedaplatin for injection 20mg/m2，d1+Paclitaxel injection intravenously（same usage and dosage as control group）.A treatment course lasted for a week，and both groups

6 courses of treatment. Short-term efficacies of 2 groupswere observed，and the levels of vascular endothelial grow th factor A（VEGF-A），VEGF-C and VEGF-D，lymphatic m icrovessel density（LVD），m icrovessel density（MVD），toxic reaction were also observed before and after treatment.RESULTS:Total response rate（52.00%vs.32.00%）and disease control rate（86.00%vs.66.00%）of observation group were significantly higher than those of control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.After treatment，the levels of VEGF-A，VEGF-C and VEGF-D，LVD，MVD in 2 groupswere significantly lower than before treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.The incidence of thrombocytopenia in observation group was significantly higher than control group，and the incidence of nausea and vom iting was significantly lower than control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS:Nedaplatin combined w ith paclitaxel can improve short-term efficacy of patientsw ith advanced cervical cancer，reduce gastrointestinal reaction，VEGF level and inhibit the generation of tumor vessel，but great importance should be attached to platelet toxic reaction.

Advanced cervical cancer；Nedaplatin；Paclitaxel；Gsplatin；Therapeutic efficacy；Safety

R737.3

A

1001-0408（2017）15-2046-04

2016-09-06

2017-03-16）

＊主治醫師，碩士。研究方向：婦科腫瘤。電話：0371-23906679。E-mail：woshitaiyang1982@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.09