難治性部分性癲癇應用加巴噴丁添加治療的療效及安全性分析*

邵廣田, 邵璐斐, 陳霄雷, 任顯芝, 崔鳳榮

(1.山東省平度市人民醫院， 山東 平度 266700 2.寧夏醫科大學附屬總醫院， 寧夏 銀川 750000)

難治性部分性癲癇應用加巴噴丁添加治療的療效及安全性分析*

邵廣田1, 邵璐斐2, 陳霄雷2, 任顯芝1, 崔鳳榮1

(1.山東省平度市人民醫院， 山東 平度 266700 2.寧夏醫科大學附屬總醫院， 寧夏 銀川 750000)

目的：探究難治性部分性癲癇應用加巴噴丁添加治療的療效及安全性。方法：收集我院神經內科收治的難治性部分性癲癇患者70例，隨機分為試驗組和對照組，各35例。對照組患者予以卡馬西平片起始劑量為5mg/kg每日，可逐漸增至20mg/kg；托吡酯片起始劑量為0.8mg/kg每日，可逐漸增至7mg/kg。試驗組患者在維持對照組用藥的基礎上添加加巴噴丁膠囊，第1日加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日1次，第二日劑量加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日2次，第3天直至療程結束為加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日3次。兩組患者療程均為6個月。治療結束后對兩組患者臨床療效、記憶功能、神經功能缺損程度、T淋巴細胞群、血清免疫球蛋白及不良反應發生情況進行對比。結果：治療后，與基線期發作頻率相比，兩組4周后發作頻率以及12周后發作頻率較低；與治療前相比，治療后兩組CMS得分升高，NFDS得分降低，IgA、IgG以及IgM水平降低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高(P<0.05)。與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高，4周后、12周后發作頻率較低，CMS得分較高，NFDS得分較低，IgA、IgG以及IgM水平較低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，不良反應發生率較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組治療前后CD8+相比，差異無統計學意義(P>0.05)。結論：加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床療效顯著，能夠改善患者記憶功能、神經功能及免疫功能，安全性高，適宜臨床應用推廣。

難治性部分性癲癇； 加巴噴丁； 臨床有效率； 安全性

癲癇是臨床最為常見的神經系統疾病，以部分性、陣發性、暫時性的腦功能紊亂導致慢性反復驚厥發作[1]，患者出現口吐白沫、四肢抽動以及神智喪失等癥狀。最新國內調查研究顯示，癲癇總體患病率高達7.0‰，年發病率約為28.8/10萬，1年內存在發作活動性癲癇患病率4.6‰[2]。據不完全統計，我國癲癇患者約為900萬左右的癲癇患者，活動性癲癇患者約有350～600萬人，此外年新癲癇患者超過40萬[3]，在中國癲癇成為神經科內僅次于頭痛患病人數的第二大常見疾病。難治性癲癇因其反復發作，一線抗癲癇藥物仍舊不能控制癲癇發作等特點，成為抗癲癇治療的一個棘手問題。近年來相繼出現不同的新型抗癲癇藥物上市，才使得本病有了新的選擇。加巴噴丁(GBP)是一種由美國Warner-Lanbert公司開發的新型抗癲癇藥[4]，屬于γ-氨基丁酸(GABA)衍生物，藥理研究顯示，GBP和現有抗癲癇藥治療作用不同，是通過改變GABA代謝，以發揮抗癲癇作用[5]。加巴噴丁的抗癲癇療效自1994年即開始，但是近幾年來相關研究的進展較少，因此本文就難治性部分性癲癇應用加巴噴丁添加治療的療效及安全性進行研究，報道如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料:收集2015年3月至2016年8月本院神經內科門診收治的70例難治性部分性癲癇患者，年齡20～63歲，男38例，女32例，平均年齡(37.48±4.57)歲，病程3個月～10年，平均病程(42.39±5.27)個月，均為癲癇感覺性部分發作，其中一側肢體麻木30例，自發性疼痛27例，飄動感8例，視幻覺5例；均予以視頻腦電圖監，其中腦電圖異常54例，發作期癇樣放電23例；發作間期異常33例，可見陣發性高幅慢波，不見明顯的尖波、尖慢波、棘波以及棘慢波；14例腦電圖為正常范圍，可見發作間期腦電圖MRI。進行頭顱MRI提示，MRI異常患者38例，腦梗死32例，動靜脈血管畸形3例，腫瘤術后3例。采用隨機數字分配法隨機分為試驗組和對照組，各35例。試驗組患者年齡20～61歲，男20例，女15例，平均年齡(36.24±4.53)歲，病程3個月～10年，平均病程(43.38±5.25)年；對照組患者年齡22～63歲，男18例，女17例，平均年齡(38.49±4.59)歲，病程5個月～10年，平均病程(41.78±5.29)年。補充兩組患者性別構成、年齡、病程比較結果。

1.2 納入標準:符合國際抗癲癇聯盟和名詞委員會推薦的癲癇發作的臨床及腦電圖分類[6]及癲癇及癲癇綜合征國際分類(1989年)的臨床應用分析[7]中關于難治性部分性癲癇的診斷標準，經過一線抗癲癇藥物治療時間>2年仍舊無法控制癲癇，患者發作次數超過2次或以上，經腦電圖、CT、MRI、腦磁圖及頸內動脈異戊巴比妥試驗等實驗證實為癲癇。年齡>18周歲，患者能夠按時接受治療，本實驗經院方經倫理委員會批準并允許進行本實驗，嚴格準守患者知情同意、自愿及保密原則。

1.3 排除標準:患者存在既往腦膜炎、腦發育畸形及腦血管病史；合并中風后遺癥，例如耳聾、失語和嚴重認知功能障礙等不能夠進行正常交流患者；存在肢體癱瘓等軀體疾病和肢體功能障礙者，無法自理；合并老年癡呆。

1.4 治療方法:對照組患者予以卡馬西平片(規格：每片0.1g，生產批號：20140126，葵花藥業集團(唐山)生物制藥有限公司)起始劑量為5mg/kg每日，可逐漸增至20mg/kg；托吡酯片(商品名妥泰，規格：每片100mg，生產批號：J150210，西安楊森制藥有限公司)起始劑量為0.8mg/kg每日，可逐漸增至7mg/kg。試驗組患者在維持對照組用藥的基礎上添加加巴噴丁膠囊(商品名派汀，規格：每片100mg，生產批號：H20141102，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，第1日加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日1次，第二日劑量加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日2次，第3天直至療程結束為加巴噴丁膠囊300mg口服每次，每日3次。兩組患者療程均為6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效以安全性評價:療效判定參考《臨床診療指南(癲癇病分冊)》[8]的方法進行評價，癲癇部分性發作次數減少率=[(入院前發作頻率-治療后發作頻率)/入院前發作頻率]×100%。具體分為分為控制、顯效、有效和無效。控制為治療結束后癲癇部分性發作次數減少率≥90%，顯效為治療結束后癲癇部分性發作次數減少率低于90%，≥75%，患者口吐白沫、四肢抽動、尿失禁以及意識障礙等癥狀均完全消失；有效為結束后癲癇部分性發作減少率為低于75%，≥50%，患者生命體征及臨床癥狀均明顯改善；無效為結束后臨床癥狀和體征無改善或加重，發作次數減少率低于50%。

總有效率=[(控制+顯效+有效例數)/治療例數]×100%。

添加前8周每月發作頻率作為基數，治療4周以及12周療程結束后每月發作頻率和基數相比。

1.5.2 記憶功能以及神經功能缺損程度評價方法:采用臨床記憶量表(CMS)對兩組患者進行測試和評分，內容包括指向記憶、聯想記憶、自由影響記憶、無意識圖形再認、人像特點回憶等5個項目進行評價，計算并比較兩組記憶商數；神經功能缺損程度評分根據神經功能缺損程度評分量表(NFDS)進行評定。

1.5.3 血清免疫球蛋白以及T細胞亞群檢測:取患者治療前后清晨空腹左肘靜脈血5mL，置于抗凝管內靜置，采用上海盧湘儀離心機儀器有限公司提供的GL-21MS高速冷凍離心機予以3000r/min離心15min，置于-70℃液氮低溫保存備用。采用默克密理博Merck Millipore提供的流式細胞儀：guava easyCyte 8 微流式細胞分析儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平，并對CD4+/CD8+進行計算。IgA、IgG、IgM以及ICAM-1試劑盒由北京科月華誠科技有限公司提供，采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。

1.5.4 安全性評價:記錄治療期間予以定期全面的體格檢查以及神經科專科檢查，觀察患者治療期間出現的各種不良反應。

1.6 統計學處理:采用SPSS17.0統計進行統計學分析，患者認知功能、T淋巴細胞群及血清免疫球蛋白水平治療等計量資料采用均數±標準差表示，采用配對樣本t檢驗，發作頻率采用方差分析法，臨床有效率以及不良反應發生率等計數資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較:治療前，兩組基線期發作頻率無顯著差異(P>0.05)；治療后，與基線期發作頻率相比，兩組4周后發作頻率以及12周后發作頻率較低；與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高，4周后、12周后發作頻率較低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1、表2。

表1 兩組患者臨床療效比較

注：治療后，與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者記憶功能以及神經功能缺損程度評分比較:治療前兩組CMS、NFDS得分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，與治療前相比，兩組CMS得分升高，NFDS得分降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，試驗組CMS得分較高，NFDS得分較低，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者血清免疫球蛋白以及T細胞亞群水平比較:治療前兩組血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平以及血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，與治療前相比，兩組IgA、IgG以及IgM 水平降低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，試驗組IgA、IgG以及IgM水平較低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組治療前后CD8+相比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表2 兩組患者用藥不同時間的發作頻率比較 ( ±s，次/周)

注：治療后，與基線期發作頻率比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后記憶功能及神經 功能缺損程度評分比較±s，分)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 安全性比較:試驗組出現1例惡心，1例嗜睡，1例胃部不適，總不良反應發生率為8.57%(3/35) ，對照組出現3例食欲不振，1例惡心嘔吐，3例皮疹，2例易怒，1例共濟失調，總不良反應發生率為28.57% (10/35) 。與對照組比較，試驗組不良反應發生率較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清免疫球蛋白以及T細胞亞群水平比較±s)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討 論

癲癇是一種由于腦部的神經元過度興奮出現異常的高額放電致使大腦失調的綜合征[9]，據WHO統計，全球范圍內癲癇人數已超過5000萬人[10]。小部分患者可能存在對于一線抗癲癇藥物治療超過2年仍舊無法控制癲癇的發作狀況，此類患者稱為難治性部分性癲癇，由于其處于長期癲癇發復發作狀態，極易損傷大腦神經細胞，導致患者智力以及生活質量降低[11]，即使部分患者選擇手術治療的方式來消除病灶，但是更多患者選擇依靠藥物以控制病情，長期口服抗癲癇藥成為其首選的治療方式[12]。因此選擇合適的藥物以抗癲癇成為當今的熱議話題。加巴噴丁是一種人工合成的氨基酸物質，是一種新型抗癲癇藥物[13]，本品服用后被機體迅速吸收，2～3h即可以達到血藥濃度的巔峰，血漿蛋白結合律低于3%，此藥物能夠通過血腦屏障，腦脊液內藥物濃度為20%，腦組織濃度為80%，排泄經過腎臟，在體內不會代謝。曾有研究人員應用加巴噴丁預防各種動物模型癲癇作用的研究中發現，加巴噴丁不僅具有預防癲癇作用，還具有緩解痙攣、鎮痛的作用[14]。加巴噴丁抗驚厥作用機制尚未明確，但是經過動物試驗證實和其他市面上的抗驚厥藥物機制基本相似，能夠抑制癲癇發作[15]。通過小鼠、大鼠最大電休克試驗以及其他動物試驗經能夠提示加巴噴丁具有顯著的抗癲癇作用。研究顯示，加巴噴丁對腦組織的結合點具有高度親和性，經由氨基酸轉移體并通過體內一些屏障[16]，與其它抗驚厥藥比較，加巴噴丁的心血管副作用更低，抗癲癇效果更佳明顯。因此對于常規抗癲癇藥無法控制的癲癇患者、無法耐受局限性發作的癲癇患者以及局限性發作合并繼發全身性癲癇患者，加巴噴丁具有一定的治療效果。我們研究顯示，治療后，與基線期發作頻率相比，兩組4周后發作頻率以及12周后發作頻率較低；與對照組相比，試驗組臨床總有效率較高，4周后、12周后發作頻率較低。提示加巴噴丁添加對難治性部分性癲癇具有顯著的治療作用，與謝娜[17]等人對29例癲癇患者進行研究得出結果基本一致。

CD3+、CD4+、CD8+均屬于人體免疫系統中的重要體液免疫細胞，對免疫功能具有診斷作用。IgA、IgG以及IgM是人體內的三種免疫球蛋白，IgG是主要的再次免疫反應抗體，IgM是主要的初次免疫抗體。IgA是粘膜免疫中的主要分泌型抗體。現代研究證實，癲癇患者存在腦部神經元放電過度，繼發陣發性腦功能紊亂，發作時應激狀態，使機體的免疫功能改變，T淋巴細胞以及免疫球蛋白水平降低。我們研究顯示，與對照組相比，試驗組IgA、IgG以及IgM水平較低，血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，提示加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇能夠調節各項淋巴細胞亞群水平，糾正免疫功能紊亂，改善免疫功能。

本實驗證實了加巴噴丁添加治療難治性部分性癲癇的臨床療效顯著，能夠改善患者記憶功能、神經功能及免疫功能，安全性高，適宜臨床應用推廣。

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Efficacy and Safety Analysis of Gaba Martin Add treatment in the Treatment of Refractory Partial Epilepsy Patients

SHAOGuangtian,etal

(ThePeople'sHospitalofPingdu,ShandongPingdu266700,China)

Objective:To investigate the efficacy and safety analysis of Gaba Martin Add treatment in the treatment of Refractory partial epilepsy patients. Method: 70 Refractory partial epilepsy patients admitted to neurology department of our hospital were selected and randomly divided into the control group and the experiment group with 35 cases in each group. The control group was given a Carbamazepine Tablets starting dose of 5mg/kg daily, gradually increased to 20 mg/kg. Topiramate Tablets starting dose of 0.8mg/kg per day could be gradually increased to 7mg/kg. The patients in the experimental group were added gabapentin Capsule on the basis of the control group. First gabapentin capsules 300mg orally every time, 1 times a day, second doses of gabapentin capsules 300mg orally every day, 2 times a day, third days until the end of treatment for gabapentin capsules 300mg oral every time, 3 times a day. Two groups of patients were treated for a period of 6 months. After treatment, the clinical efficacy, memory function, the degree of neurological deficit, T lymphocyte group, serum immunoglobulin and adverse reactions were compared between the two groups. Results: After treatment, 2 weeks after the onset of the attack frequency and the frequency of attack after 12 weeks was lower than the baseline frequency. Compared with before treatment, after treatment, the 2 groups of CMS score increased, NFDS score decreased, IgA, IgG and IgM levels decreased, serum CD3+, CD4+, CD4+/ CD8+increased(P<0.05). Compared with the control group, the total effective rate of treatment group was higher after 4 weeks, 12 weeks after the onset of lower frequency, higher CMS scores, lower NFDS score, IgA, IgG and IgM low level of serum CD3+, CD4+, CD4+/, CD8+high and low incidence rate of adverse reaction, the difference has statistical significance(P<0.05). There was no significant difference between the 2 groups before and after treatment with CD8+(P>0.05). Conclusion:The clinical efficacy of gabapentin in the treatment of refractory partial epilepsy is significant. It can improve the memory function, nerve function and immune function of patients.

Refractory partial epilepsy; Gaba martin; Clinical efficacy; Safety

1006-6233(2017)06-0923-05

山東省衛生廳科研項目，(編號：2013ZR2786)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.06.013