IgM腎病的臨床病理與治療觀察

王玉慧，關 欣，鄭紅光，王沙西，陳建華

(1.承德市中心醫院 腎內科，河北 承德 067000； 2.沈陽軍區總醫院 腎內科，遼寧 沈陽 110016)

·論著·

IgM腎病的臨床病理與治療觀察

王玉慧1，關 欣2，鄭紅光2，王沙西2，陳建華1

(1.承德市中心醫院 腎內科，河北 承德 067000； 2.沈陽軍區總醫院 腎內科，遼寧 沈陽 110016)

目的 探討IgM腎病患者的發病規律并對其治療情況進行總結。方法 對經腎活檢證實的52例IgM腎病患者的臨床病理資料及治療情況進行分析。結果 IgM腎病發病率占成人原發性腎小球疾病的4.9%(52/1 045)，多表現為腎病綜合征。平均發病年齡(20.1±10.3)歲，男女之比1.6∶1。起病時合并高血壓16例(30.7%)，起病時合并急性腎衰竭5例(9.6%)。52例患者24小時尿蛋白定量(4.44±1.48) g；血白蛋白(16.68±4.65) g/L；血膽固醇(12.75±3.64) mmol/L；血甘油三酯(4.98±1.43) mmol/L。52例患者光鏡下見輕中度系膜增生40例(76.9%)；重度系膜增生3例(5.7%)；局灶節段硬化9例(17.3%)。免疫熒光見單純IgM沉積型34例(65.3%)；IgM+C3沉積12例(23.0%)。對糖皮質激素初治敏感14例(26.9%)；對糖皮質激素依賴26例(50%)；對糖皮質激素抵抗12例(23.0%)。合并應用環磷酰胺治療后臨床緩解30例(57.6%)；無效19例(36.5%)；惡化3例(5.7%)。結論 IgM腎病多見于青壯年男性，多表現為腎病綜合征；光鏡下多見系膜輕中度增生，免疫熒光以單純IgM沉積為主；對糖皮質激素治療的初治反應以激素依賴多見，合并應用環磷酰胺后臨床緩解率提高。

腎小球腎炎，IGM；治療，臨床研究性；病理學， 臨床

隨著腎活檢病理診斷工作的開展,國內有關IgM腎病的報道也陸續增多。IgM腎病是一組相對少見而爭議性較大的腎臟疾病，其表現為腎臟組織系膜區彌漫的IgM沉積，至目前為止，IgM腎病的原始病因仍不清楚，發病機制也仍未闡明。國內對成人IgM腎病臨床病理及治療情況報道較少，本文對52例表現為IgM腎病患者臨床病理資料及隨訪結果進行分析,以便對IgM腎病患者的臨床療效進行評價。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年7月至2014年7月于沈陽軍區總醫院腎內科行腎活檢病理診斷為IgM腎病的患者52例，均為原發性腎小球疾病。符合診斷標準: ①免疫熒光檢查在腎小球系膜區有彌漫性IgM沉積， IgM是唯一的或最主要的沉積成分；②光鏡下可見腎小球有不同程度的系膜增生或形態基本正常；③除外繼發性腎小球疾病[查抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、類風濕因子、腫瘤標記物等均未見異常]。

1.2 觀察指標 全部病例行血清尿素、尿酸、肌酐、血白蛋白、總膽固醇、甘油三脂，24小時尿蛋白定量等檢查。所有患者均在超聲定位下行腎穿刺活檢術， 標本分別做光鏡、電鏡及免疫熒光檢查。對臨床表現、病理改變進行總結，對患者治療情況進行隨訪，總隨訪時間1.5年，分析影響療效的因素。

1.3 治療及隨訪情況 所有患者均應用潑尼松片，劑量為1 mg/(kg·d)，治療8～12周， 尿蛋白轉陰后逐漸減量，糖皮質激素總療程1～1.5年。 所有患者應用潑尼松片1個月時合并環磷酰胺注射劑靜脈點滴，環磷酰胺用法為每月1.0 g(隔日0.5 g×2)，共6次后每3個月應用1.0 g沖擊，總量6～8 g，出現腎功能惡化時環磷酰胺用至6.0 g時停用，外周血白細胞數小于3.5×109/L和(或)肝功能異常時暫停用，給予升白細胞和(或)保肝治療好轉后繼續接受治療。初治無效者延長激素療程，一般總誘導治療時間不超過12周。合并高血壓的患者均予以鈣離子拮抗劑降壓治療。所有患者簽署知情同意書。

1.4 治療反應 ①激素敏感：激素誘導治療后尿蛋白轉陰并持續至少2個月；②激素依賴：在激素誘導治療時尿蛋白轉陰， 但當激素減量后或在撤激素2周內再次復發；③激素抵抗：經12周的激素治療蛋白尿程度不減輕。

1.5 療效判斷 ①臨床緩解：指尿蛋白定量小于0.5 g，無水腫， 血漿蛋白正常或接近正常， 尿紅細胞計數比治療前減少50%以上、腎功能、血壓正常；②無效：和治療前相比尿蛋白減少不明顯，全療程治療結束后24小時尿蛋白定量仍大于1.0 g，尿紅細胞無減少，腎功能指標正常；③惡化：出現持續腎功能指標異常。

2 結 果

2.1 一般資料及起病情況 52例患者病理類型為IgM腎病，占同期病理類型(1 045例)的4.9%。男32例，女20例，男女之比1.6∶1；平均發病年齡(20.1±10.3)歲，40歲以上患者6例(13.4%)。表現為腎病綜合征48例(92.3%)，起病時合并高血壓16例(30.7%)，起病時合并急性腎衰竭5例(9.6%)。單純蛋白尿37例(71.1%)，蛋白尿合并鏡下血尿者15例(28.8%)，52例患者均無肉眼血尿發生。

2.2 化驗指標 52例患者的24小時尿蛋白定量(4.44±1.48) g；血白蛋白(16.68±4.65) g/L；血膽固醇(12.75±3.64) mmol/L；血甘油三酯(4.98±1.43) mmol/L；血尿素(6.10±2.04) mmol/L；血尿酸(367.66±132.32) μmol/L；血肌酐(85.00±15.36) μmol/L。

2.3 病理資料 52例患者光鏡下見輕中度系膜增生40例(76.9%)；重度系膜增生3例(5.7%)；局灶節段硬化9例(17.3%)。輕度腎小管萎縮34例(65.3%)；合并間質纖維化3例(5.7%)(腎小管萎縮與腎間質纖維化之間有重疊)。合并新月體2例(3.8%)(均為小細胞性新月體及細胞纖維性新月體，<5%)。血管透明樣變15例(28.8%)。52例患者的免疫病理類型：單純IgM沉積型34例(65.3%)；IgM+C3沉積12例(23.0%)；IgM+C3+C1q沉積2例(3.8%)；IgM+ C1q沉積3例(5.7%)；IgM+C3+IgG沉積(IgG±～+系膜區分布)1例(1.9%)。

2.4 對糖皮質激素的治療反應 對糖皮質激素初治敏感14例(26.9%)；對糖皮質激素依賴26例(50%)；對糖皮質激素抵抗12例(23.0%)。見表1。

表1 IgM腎病不同病理類型對糖皮質激素的治療反應[例(%)]

2.5 合并應用環磷酰胺后治療反應 總療程7個月或1年半時，合并應用環磷酰胺治療后臨床緩解30例(57.6%)；無效19例(36.5%)；惡化3例(5.7%)。見表2。

表2 合并應用環磷酰胺后IgM腎病不同病理類型臨床療效[例(%)]

3 討 論

IgM腎病是指通過免疫熒光檢查在腎小球系區有彌漫性IgM沉積， 且IgM是唯一的或最主要的沉積成分， 而光鏡下見腎小球有不同程度系膜增生或形態正常的原發性腎小球疾病。Mubarak等[1]研究巴基斯坦的腎活檢病理類型后認為，IgM腎病發病率占成人原發性腎小球疾病的2.9%，為比較少見的成人病理類型。泰國IgM腎病發病率占所有腎活檢病例45%，是目前已有數據顯示發病率報道最高的國家[2]。Vanikar等[3]報道IgM腎病在兒童原發性腎小球疾病中的檢出率為11.9%。而本研究發現IgM腎病占成人病理類型的4.9%。Connor等[4]對3 220例原發性腎小球疾病患者腎穿刺后表明，IgM腎病占成人病理類型的1.8%。對于IgM腎病的發病率，各國報道不一，可能與種族及環境因素影響有關。

Mubarak等[1]報道該病發病的平均年齡為(30.12±10.12)歲，男女之別1.15∶1。Vanikar等[5]報道成人和青少年患者IgM腎病發病年齡在13～78歲之間。本研究IgM腎病發病年齡多在(20.12±10.33)歲，最小患者16歲，最大患者48歲，男女之比1.6∶1，提示IgM腎病多見于青壯年男性。

IgM腎病的臨床表現多樣，國內學者對兒童IgM腎病的研究中，認為兒童IgM多表現為腎病綜合征[6]。Mokhtar[7]對確診為IgM腎病的5例成人患者、31例兒童患者的分析中發現，表現為腎病綜合征患者32例，多表現為蛋白尿和血尿合并存在，有2例患者表現為孤立性血尿。本研究發現， IgM腎病臨床表現為腎病綜合征的患者占IgM腎病92.3%，多表現為單純蛋白尿，均無肉眼血尿發生。Vanikar等[3]研究認為，IgM腎病合并高血壓的比例約為30%，Mokhtar[7]研究5例成人和31例兒童IgM腎病患者，其高血壓發病率為14%左右。本研究表明IgM腎病合并高血壓的比例稍高，約30.7%。有研究提出在部分患者中系膜區有補體C3、C4、C1q沉積，提示IgM型免疫復合物能激活補體觸發腎病發生，并導致局部炎癥反應增加和致炎因子的過度表達[8-9]。本研究中IgM+C3沉積占23%，IgM+C3+C1q沉積占3.8%，IgM+ C1q沉積占5.7%，也提示補體活化在IgM腎臟發病中有一定作用。最近動物實驗表明[10]，IgM抗體對于局灶節段性腎小球硬化形成具有致病作用。多數學者認為IgM腎病是處于微小病變與局灶節段硬化之間的病理類型[11]。Donia等[12]認為33% ～100%的局灶節段硬化腎小球腎炎是由IgM腎病惡化而來。本研究發現，一起病就表現為局灶節段硬化9例，占17.3%，而大多數表現為輕中度的系膜增生，占76.9%。國內國琴等[13]等對于兒童IgM腎病的研究也認為組織學類型以中度系膜細胞增生較多見。這些輕中度系膜增生的病理改變是否在日后轉化成了局灶節段硬化的病理類型，還需要在今后進行進一步觀察。 本研究中光鏡下2例患者見少量細胞性及細胞纖維性新月體形成，其比例小于5%，這與以往文獻報道IgM腎病可有少量新月體形成一致[14]， Kazi等[15]報道呈現為新月體性腎炎的IgM腎病1例。

目前關于糖皮質激素治療IgM腎病的研究較多，大多數的結論都認為IgM腎病的治療反應表現為激素依賴。 Myllym?ki等[16]的研究表明29%的患者對激素抵抗，80%的患者對激素依賴。糖皮質激素抵抗的比例是66%[7]。本研究認為對糖皮質激素初治敏感占26.9%；對糖皮質激素依賴占50%；對糖皮質激素抵抗占23.0%。Connor等[4]認為患者治療后緩解率在39%。國內國琴等[13]觀察49例兒童原發性IgM腎病治療反應后提出，糖皮質激素聯合環磷酰胺治療效果不佳者11例。羅葦等[17]比較環孢素與環磷酰胺靜脈沖擊聯合糖皮質激素治療以難治性腎病綜合征為表現的IgM腎病，結果兩組各觀察指標均較治療前好轉，環孢素組與環磷酰胺組總有效率分別為81.3%、72.2%。伍秋霞等[18]對成人IgM腎病的治療觀察表明，糖皮質激素有效率為52.18%，加用環磷酰胺治療組有效率達82.60%。而我們觀察加用環磷酰胺治療后總臨床緩解率為57.6%，低于國內報道。O'Donoghue等[19]研究認為鏡下血尿，嚴重系膜增生及腎小球硬化是IgM腎病預后不良的獨立危險因素。Connor等[4]研究認為局灶硬化大于腎小球的20%，腎間質纖維化及腎小管萎縮為預后不良因素，而系膜細胞增殖程度、IgM沉積程度及是否合并其他免疫球蛋白、補體成分不影響預后。本研究發現，具有輕中度系膜增生病理改變的患者合用環磷酰胺治療后無效和惡化的所占比例更高，約占總的無效和惡化病例的50%以上，這似乎與上述結論不符合。一方面可能是病理表現為輕中度系膜增生的病例數較多，另外是否與這部分病例在病程中轉化成節段硬化性腎小球腎炎有關不得而知，也可能與患者對環磷酰胺的治療反應不相一致有關。Swartz等[20]認為對于IgM腎病表現為激素依賴或抵抗的患者，環孢素A的治療效果優于環磷酰胺。Haspulat 等[21]分析后也認為環孢素聯合糖皮質激素對于IgM腎病治療效果更理想。這是否提示對于IgM腎病的治療，環磷酰胺并非最好的免疫抑制劑治療，需在今后的研究中進一步探尋可能更有效的免疫抑制治療。

總之，IgM腎病具有其獨特的臨床病理特點，臨床表現多樣，單用糖皮質激素治療效果欠佳，需要我們在今后的工作中進一步加強研究，尋找更有效的治療方法。

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Study on clinicopathological and treatment of IgM nephropathy

Wang Yuhui1， Guan Xin2， Zheng Hongguang2， Wang Shaxi2， Chen Jianhua1

1.DepartmentofNephrology，CentralHospitalofChengde，Chengde067000，China；2.DepartmentofNephrology，GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110016，ChinaCorrespondingauthor：ZhengHongguang，Email:zhenghongguang528@163.com

Objective To analyze the pathogenesis regularity and treatment of IgM nephropathy in adults with kidney disease.Methods The clinicopathological and treatment data were collected from 52 patients of IgM nephropathy confirmed by renal biopsy.Results A prevalence of IgM nephropathy of 4.9%(52/1 045) accounted for all primary glomerular diseases on renal biopsies. The majority of the patients presented with nephrotic syndrome. The mean age was (20.1±10.3) years old. The male-female ratio was 1.6∶1. 16 cases with hypertension at onset accounted for 30.7%.There were 5 patients with acute renal failure. The mean 24-hour urine protein level was (4.44±1.48) g. The mean albumin level was (16.68±4.65) g/L. The mean cholesterol level was (12.75±3.64) mmol/L. The mean triglycerides level was (12.75±3.64) mmol/L. The most common morphologic change consisted of mild and moderate mesangial cell proliferaion of the glomeruli，found in 40 biopsies (76.9%)，severe hyperplasia in 3 biopsies(5.7%). The morphological pattern of FSGS was found in 9 cases(17.3%). IgM was the sole localizing immunoglobulin，and it was the predominant globulin in 34 cases(65.3%)，IgM+C3 accounted for 23.0%(12/52). 14 cases( 26.9%) were sensitive to glucocorticoid. There were 26 cases(50%) of glucocorticoid dependence. There were 12 cases(23%) of glucocorticoid resistance. Combined with cyclophosphamide treatment， clinical remission in 30 cases， the total clinical remission rate was 57.6%; invalid cases were 19 cases( 36.5%); 3 worsening cases(5.7%). Conclusion A high incidence with IgM nephropathy in young men. The majority of the patients presented with idiopathic nephrotic syndrome. The most common morphologic change consisted of mild and moderate mesangial cell proliferaion of the glomeruli.Predominant IgM deposition in mesangium was the sole localizing immunoglobulin. Glucocor-ticoid dependent was the most common response. Clinical complete remission rate was increased in glucocorticoid with cyclophosphamide.

glomerulonephritis， IGM；therapies， investigational；pathology；therapeutic effect

遼寧省科技攻關項目(2015225010)

鄭紅光，Email: zhenghongguang528@163.com

R692.31

A

1004-583X(2017)07-0571-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.005

2017-03-27 編輯:張衛國