伊潘立酮－羥丙基－ β－環糊精包合物的制備及表征、肌肉刺激和藥代動力學研究

歐云國，何海云，單雪峰，黃華

（1.重慶醫藥工業研究院有限責任公司，重慶400061；2.重慶醫科大學，重慶400016）

·實驗研究·

伊潘立酮－羥丙基－ β－環糊精包合物的制備及表征、肌肉刺激和藥代動力學研究

歐云國1，何海云2，單雪峰2，黃華2

（1.重慶醫藥工業研究院有限責任公司，重慶400061；2.重慶醫科大學，重慶400016）

目的通過對伊潘立酮與羥丙基－ －環糊精（HP－ －CD）包合作用進行對比研究，達到制備安全、有效的肌肉注射給藥制劑的目的。方法分別研究伊潘立酮在HP－ －CD水溶液與HP－ －CD 0.2%磷酸溶液中的相溶解度曲線；采用溶液攪拌法，冷凍干燥技術制備包合物；采用紅外、分光光度法、差示掃描量熱分析法(DSC)、溶解度法對包合物進行驗證；肌肉注射給予伊潘立酮－HP－ －CD包合物溶液，對兔股四頭肌進行肌肉刺激性試驗；對比格犬進行伊潘立酮－HP－ －CD包合物溶液肌肉注射給藥和伊潘立酮片口服給藥，對藥代動力學指標進行研究。結果相溶解度曲線呈Ap型，表明客分子與主分子包合比例為1∶n（n 2）；紅外、DSC、溶解度試驗結果表明，伊潘立酮包合于HP－ －CD的空腔結構中；包合物溶液對肌肉注射部位無刺激性；藥代動力學結果表明，伊潘立酮與HP－ －CD包合后，肌肉注射給藥藥物吸收較快，與口服片劑相比，其相對生物利用度為143%。結論伊潘立酮－HP－ －CD包合物可顯著提高溶解度，能很好地應用于注射給藥途徑。

羥丙基－ －環糊精；伊潘立酮；包合物；注射劑

臨床常用的抗精神病藥分為典型和非典型兩類。非典型抗精神病藥治療譜廣，對陰性癥狀效果優于典型藥物，且安全性高，不良反應輕微，服用劑量小，錐體外系不良反應少，已成為臨床一線用藥[1]。伊潘立酮為新開發的非典型抗精神病藥物，2009年美國食品藥物管理局（FDA）批準伊潘立酮片上市，目前上市的制劑中沒有其他給藥途徑[2]。伊潘立酮為混合型多巴胺D2及5－羥色胺（5－HT）2A型受體阻斷劑，是一種白色至淡白色細結晶粉末，難溶于水，在0.1mol／L HCl中微溶，易溶于氯仿、乙醇、甲醇和乙腈。伊潘立酮片胃腸道吸收較好，血漿達峰時間為2～4 h，3～4 h內達到穩態濃度。但因其首過效應，伊潘立酮的口服生物利用度低，小鼠＜1%，大鼠為5%，兔和犬為19%，人約為36%[3]。據文獻報道，伊潘立酮治療精神分裂癥效果好，毒副作用低[2－4]，尤其對急性激越癥狀的精神分裂癥患者有效[5]。制備伊潘立酮的包合物，增加其溶解度，使其能應用于伊潘立酮注射劑的制備，以達到起效快、提高生物利用度、減少給藥劑量的目的，對增加伊潘立酮在臨床的應用具有重要意義。

目前，環糊精包合技術已得到了廣泛應用。環糊精是內徑為0.6～1.0 nm的環狀中空的圓筒狀分子結構，其內疏水其外親水。適合形狀和大小的親脂性分子或基團進入環糊精的親脂性空腔后產生包合作用[6]，難溶性藥物包合后，可使藥物的溶解度增加，生物利用度提高[7]。毒理學研究表明，天然的β－環糊精不能應用于腸道外給藥（注射給藥），而其親水性衍生物HP－β－CD具有更強的包合能力，更大的溶解度，且采用非腸道給藥的低毒性對人無不良反應[8]。且因HP－β－CD有適合的空腔大小和低的價格，它已成為CD衍生物中最常用的包合材料，許多上市制劑已用HP－β－CD制備注射劑[9－10]，如國外上市制劑伊曲康唑包合物注射液（商品名Sporanox）。因此，本研究以HP－β－CD為包合材料，用于伊潘立酮包合物注射劑的研究。

筆者采用溶液攪拌法，制備伊潘立酮與HP－β－CD包合物溶液（規格6 g／L），并采用冷凍干燥技術，制備得包合物固體粉末；相溶解度法研究其包合作用；采用紅外分光光度法、差示掃描量熱分析法（DSC）、溶解度法對包合物進行驗證；并研究包合物溶液（6 g／L）對注射部位（肌肉）的刺激性，以及采用高效液相色譜法對比格犬進行伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液肌肉注射給藥和伊潘立酮片口服給藥的藥代動力學研究。現報道如下。

1 儀器與試藥

UV－2015PC型紫外分光光度計（日本島津公司）；DF－101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鄭州長城科工貿有限公司）；ALPHA 1－2LD型冷凍干燥機（德國Christ公司）；STA－449C型差示掃描量熱儀（德國Netzsch公司）；AVATAR 330FT－IR型紅外光譜儀；A200S型分析天平（德國Sartorius公司）；HZ－881S臺式水浴恒溫振蕩器（太倉市科學實驗儀器廠）。伊潘立酮（上海諾特生物科技有限公司，批號為20110225，含量＞99%）；HP－β－CD（ISP國際特品公司）；所用試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 標準曲線的建立

采用紫外分光光度法進行相溶解度研究，建立標準曲線。精密稱取伊潘立酮對照品適量，用無水乙醇溶解并稀釋成0.5 g／L的貯備液。分別精密移取貯備液0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6m L，置10 mL容量瓶中，按以下方法繪制2條標準曲線。標準曲線1∶80%乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275 nm波長處測定吸光度；標準曲線2：無水乙醇稀釋至刻度，同法在275 nm波長處測定吸光度。分別以吸光度(Y)為縱坐標、質量濃度(X)為橫坐標進行線性回歸，得標準曲線1方程Y＝0.039X＋0.002 7，r＝0.998 6(n＝6)和標準曲線2方程Y＝0.039 1X－0.003 9，r＝0.999 9(n＝6)。結果表明，曲線1與曲線2質量濃度在25～30μg／mL范圍內與伊潘立酮吸光度線性關系良好。

2.2 包合溶劑的選擇

由于伊潘立酮在水中溶解度低，若以HP－β－CD水溶液進行包合，以分子狀態存在的伊潘立酮較少，不利于包合反應的進行。因此應選擇適當的溶劑，使伊潘立酮較好地溶解，以達到較好的包合效果。

分別以pH＝2.0的枸櫞酸溶液、pH＝2.0的酒石酸溶液、pH＝2.0的鹽酸溶液、pH＝2.0的磷酸溶液、pH＝2.0的甲磺酸溶液和水為溶劑，配制4.5%的HP－β－CD溶液，精密稱取過量的伊潘立酮對照品（30 mg）于5m L上述溶液中，37℃恒溫攪拌2 h后，過濾，取續濾液，無水乙醇稀釋，照紫外分光光度法，275 nm波長處測定吸光度。根據標準曲線2計算溶解度，測得伊潘立酮溶解度(見表1)。結果表明，以HP－β－CD磷酸溶液為溶劑，伊潘立酮溶解度最大，因此選擇pH＝2.0的磷酸溶液（0.2%）為溶劑。

表1 不同溶劑的伊潘立酮溶解度

2.3 相溶解度曲線

照Higuchi和Connors的相溶解度試驗方法進行相溶解度試驗[11]。將過量的伊潘立酮對照品（30 mg）加入5 m L一系列不同濃度的HP－β－CD水溶液中（0～4.0%）。分別于25，37，60℃恒溫振蕩器振蕩7 d后，0.45μm微孔濾膜過濾，取續濾液2 mL于10 m L容量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275nm波長處測定吸光度，根據標準曲線1計算藥物溶解度。

照同樣方法，在0.2%磷酸水溶液中進行相溶解度試驗。分別在45，60℃恒溫條件下，將過量的伊潘立酮對照品（30 mg）加入5 m L一系列不同體積分數（0～4.0%）的HP－β－CD 0.2%磷酸溶液中。分別于25，37，60℃恒溫振蕩器振蕩7 d后，0.4%氫氧化鈉溶液調節pH為5.5，0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液0.1mL置20 mL容量瓶中，無水乙醇稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在275 nm波長處測定吸光度，根據標準曲線2，計算藥物溶解度。

以HP－β－CD濃度（X，%）為橫坐標、伊潘立酮質量濃度（Y，μg／mL）為縱坐標繪制相溶解度曲線，并對曲線中成線性關系的點進行線性回歸，采用以下公式計算各個曲線的表觀穩定常數。

stability constant（Kc）＝[slope／So(1－slope)]

其中，So為相應條件下伊潘立酮的飽和溶解度，slope為曲線的斜率。

根據不同溫度下包合物的表觀穩定常數Kc，由公式ΔG＝－RTlnKc計算不同溫度下包合過程的吉布斯自由能變化ΔG。再根據Van′tHoff方程lnKc＝－ΔH／RT＋ΔS／R，以lnKc對1／T做線性回歸，由回歸方程的斜率（ΔH／R）與截距（ΔS／R）即可求得包合過程中的焓變（ΔH）與熵變（ΔS）。分別為以水為溶劑和以0.2%磷酸為溶劑的伊潘立酮－HP－β－CD相溶解度圖見圖1和圖2。

對比以水為溶劑和以0.2%磷酸為溶劑相溶解度曲線，可知相同濃度的HP－β－CD溶液，以0.2%磷酸為溶劑時伊潘立酮的溶解度遠遠大于以水為溶劑時伊潘立酮的溶解度。由圖1可知，添加過量伊潘立酮，隨著HP－β－CD濃度的增加，伊潘立酮的溶解度增大速度加快。由圖2可見，固定伊潘立酮的量，隨著HP－β－CD濃度的增加，伊潘立酮的溶解度增大速度加快，直到伊潘立酮與HP－β－CD分子比為1∶6時，伊潘立酮溶解完全，濃度不再增加，因此可知此比例下伊潘立酮溶解度最大。根據Higuchi和Connors的理論，以水為溶劑或以0.2%磷酸為溶劑，相溶解度圖均為Ap型，表明客分子與主分子包合比例為1∶n（n≥2）。以水為溶劑，對比25，37，60℃曲線，溫度增高，HP－β－CD的增溶能力上升，即增高溫度有利于藥物的包合。以0.2%磷酸為溶劑，對比45℃與60℃曲線，相同濃度下45℃伊潘立酮溶解度更大。分別計算各個條件下的穩定常數和熱力學參數見表2。可見，ΔH＞0，說明反應為吸熱反應；ΔG＜0，說明本試驗條件下，反應為自發進行；另ΔG隨溫度升高負值增大，說明溫度升高，形成包合物的自發傾向大。

圖1 以水為溶劑的伊潘立酮相溶解度圖

圖2 以0.2%磷酸為溶劑的伊潘立酮相溶解度圖

表2 熱力學參數

2.4 伊潘立酮－HP－ －CD包合物的制備

根據相溶解度試驗結果，確定伊潘立酮與HP－β－CD的分子比例為1∶6。精密稱取HP－β－CD適量，置50 mL燒杯中，加0.2%磷酸水溶液10m L，攪拌溶解后，加入伊潘立酮60mg（即6 g／L），置恒溫磁力攪拌器上，250 r／min，50℃攪拌30min，0.4%氫氧化鈉溶液調節pH為5.5，0.22μm微孔濾膜濾過，即得包合物溶液，取濾液冷凍干燥，即得包合物固體粉末。

2.5 伊潘立酮HP－ －CD物理混合物的制備

按照1∶6（客分子∶主分子）的分子比例，分別精密稱取HP－β－CD與伊潘立酮適量，置研缽中，研磨混合10 min，得均勻的伊潘立酮HP－β－CD物理混合物。

2.6 差示掃描量熱分析

采用STA－449C型差示掃描量熱儀（德國Netzsch公司），對伊潘立酮、HP－β－CD、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮與HP－β－CD包合物進行差示掃描量熱分析（DSC）。升溫速率為10℃／min，升溫范圍為0～450℃，測定氣體為氮氣（20m L／min）。

通過DSC法可以說明伊潘立酮與HP－β－CD的包和作用。當客分子包合于主分子的空腔結構中后，客分子的熔點、沸點、升華點會發生轉移或消失。伊潘立酮、HP－β－CD、物理混合物、包合物的DSC圖譜見圖3。可見，伊潘立酮在130℃與250℃附近分別為吸熱峰與放熱峰；HP－β－CD在50℃與350℃附近有特征吸熱峰；混合物在50，350℃有吸熱峰，且與伊潘立酮一樣，在130℃也有吸熱峰，說明物理混合物為伊潘立酮與HP－β－CD特征峰的疊加；包合物與物理混合物相比，包合物圖譜中藥物130℃的吸熱峰消失，350℃處放熱峰移至270℃，說明伊潘立酮與HP－β－CD存在相互作用，并且可能是由于伊潘立酮已經包合于HP－β－CD的空腔結構中，伊潘立酮吸熱峰消失。

1.HP－ －CD 2.伊潘立酮3.物理混合物4.包合物圖3差示掃描量熱圖

2.7 紅外分光光度法

采用AVATAR 330FT－IR型紅外光譜儀，用KBr分別將伊潘立酮、HP－β－CD、伊潘立酮和HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮和HP－β－CD包合物研磨壓片。在4 000～400 cm－1光譜范圍內進行紅外光譜掃描，記錄紅外吸收圖譜。伊潘立酮、HP－β－CD、物理混合物、包合物的紅外圖譜見圖4。可見，HP－β－CD在3 475，2 925 cm－1處可見游離－氫氧基和締合－氫氧基的振動吸收峰，伊潘立酮在3030 cm－1，1 680～1 500 cm－1，和900～690 cm－1處分別有Ar—H鍵的伸縮振動，芳烴C=C鍵的伸縮振動和Ar—H鍵的面外彎曲振動吸收峰。物理混合物圖譜為伊潘立酮與HP－β－CD特征吸收峰的疊加，如1 510，1 151，1 084，1 032 cm－1。包合物圖譜中伊潘立酮的特征吸收峰消失，圖譜與HP－β－CD基本相同，說明伊潘立酮與HP－β－CD產生了包合作用。

2.8 溶解度測定

1.HP－ －CD 2.伊潘立酮3.物理混合物4.包合物圖4紅外掃描圖譜

分別取過量伊潘立酮、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮與HP－β－CD包合物，置試管中，加水配制成過飽和溶液，25℃水浴靜置12 h，過濾，取續濾液，無水乙醇稀釋成適量濃度，275 nm波長處測定吸光度，計算溶解度。計算得伊潘立酮、伊潘立酮與HP－β－CD物理混合物、伊潘立酮包合物的溶解度分別為10，146，19 500μg／mL，可見混合物的的溶解度為原來的14.6倍，而包合物溶解度為原來的1 950倍，包合后伊潘立酮的溶解度大大增加。

2.9 兔肌肉刺激性試驗

藥物的水溶性是影響肌肉注射給藥生物利用度的關鍵。藥物包合后，在生理的pH組織間液中，包合的藥物可能從包合材料游離出來而析出沉淀，造成注射部位的刺激性以及影響藥物的擴散和吸收。因此進行肌肉刺激性試驗，考察制備得的伊潘立酮包合物是否適合于肌肉注射。

取家兔4只，每只家兔左側股四頭肌注射生理鹽水，右側股四頭肌注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液（6 g／L），分別于第1，2，3，4天注射0.2，0.4，0.8，1.0mL（避免直立性低血壓）。注射后觀察注射部位有無充血、水腫等反應。最后1次給藥48 h后處死半數動物，縱向切開皮膚肉眼觀察兩側注射部位，看有無充血、水腫，并取其組織做病理學檢查。按以下標準評價該藥的刺激反應：0級，給藥部位無明顯反應；1級，給藥部位輕度充血，水腫直徑＜0.15 cm；2級，給藥部位中度充血，水腫直徑0.5～1.0 cm；3級，給藥部位重度充血、紅腫，肌肉有變性；4級，出現肌肉褐色變性、壞死；5級，肌肉嚴重變性，出現大片壞死。剩下半數動物繼續觀察14 d后重復上述檢查。

給藥后剪取左右兩側股四頭肌肉眼觀察，未見明顯刺激反應，反應分級結果見表3。反應級數之和為1，小于10，說明沒有刺激性。1號與2號家兔股四頭肌的顯微鏡鏡檢圖分別見圖5和圖6。可見，試驗側與對照側比較未見明顯病理學變化，鏡檢肌纖維組織橫紋清晰、結構完整，無變性、壞死和炎性反應。

表3 兔肌肉刺激性反應分級結果

2.10 犬體內藥代動力學研究

A.1號家兔B.2號家兔圖5左側股四頭肌鏡檢圖

A.1號家兔B.2號家兔圖6右側股四頭肌鏡檢圖

取規格為6 g／L的伊潘立酮包合物溶液與規格為8 mg／片的伊潘立酮片進行試驗，給藥劑量為8 mg。試驗在重慶醫藥工業研究院進行。取平均體質量為10～12 kg的比格犬6只。隨機分為兩組，采用雙周期兩制劑交叉試驗設計，洗凈期為1周。試驗前所有動物禁食1晚，但均可自由飲水。分別對兩組動物進行肌肉注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液1.35m L（8mg）和口服伊潘立酮片1片（8 mg／片）。給藥后分別于0，0.83，0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24 h時腿靜脈取血3mL，置肝素真空采血管中，4 000 r／min離心10min，取上層血漿備用。

采用高效液相色譜(HPLC)法測定血漿中伊潘立酮的藥物質量濃度。儀器為日本島津高效液相色譜儀（LC－10泵，SPD－10A型可調波長紫外檢測器）。依利特色譜C18柱（250mm×4.6mm，5μm）；流動相為乙腈－0.1 mol／L NaH2PO4（磷酸調pH值為3.0）－甲醇(34∶60∶10)；流速1 m L／mim；檢測波長230 nm；進樣量100μL。血漿樣品測定方法：取血漿1m L，加10μg／mL的齊拉西酮內標溶液50μL，混勻，加二氯甲烷4m L，旋轉振蕩2min，3000 r／min離心5min，取有機層置40℃水浴中氮氣吹干，150μL流動相復溶，取100μL注入液相色譜儀。結果表明，伊潘立酮在25～350 ng／m L質量濃度范圍內呈良好線性關系（Y＝240.5X－6.813 3，R2＝0.998 2），平均回收率為90.87%，精密度的RSD為7.36%，LLOQ為10 ng／m L。

伊潘立酮－HP－β－CD包合物溶液（1∶6，6mg／mL）與伊潘立酮片（8 mg／片）相同劑量給藥后，比格犬體內的平均血漿藥物質量濃度－時間曲線見圖7，藥代動力學參數見表4。可見，肌肉注射伊潘立酮－HP－β－CD包合物，其血藥峰濃度(Cmax)為口服片劑的3.29倍。注射給予伊潘立酮包合物，其0－∞藥時曲線下面積(AUC0－∞)為口服片劑的1.43倍，生物利用度增加。

圖7 平均血漿藥物質量濃度－時間曲線

表4 藥代動力學參數

肌肉注射給藥，藥物的溶解和擴散是藥物吸收的一個重要因素，由表4可見，伊潘立酮－HP－β－CD包合物注射給藥后，能在注射部位很好地吸收，達到了起效快和提高生物利用度的目的。根據結果可以推測，伊潘立酮與HP－β－CD產生包合作用，藥物溶解度增加，在注射部位能較好地溶解和擴散；伊潘立酮在注射部位的生理pH條件下沒有析出沉淀，吸收較快。

3 討論

本研究結果顯示，相溶解度圖為Ap型。以0.2%磷酸水溶液為溶劑，分子比為1∶6（客分子∶主分子），采用溶液攪拌法可成功地制備得伊潘立酮－HP－β－CD包合物，并通過DSC、紅外分光光度法進行了驗證；溶解度測定結果表明，包合后溶解度增加了1 950倍。包合物溶液肌肉注射給藥，對肌肉無刺激性。在比格犬體內的藥代動力學研究表明，肌肉注射給藥與口服給藥相比，起效快，Cmax和生物利用度增加。

因此，通過制備伊潘立酮－HP－β－CD包合物，提高溶解度，使注射給藥途徑成為可能，拓寬了本品的臨床應用途徑，具有重要的臨床意義和商業價值。

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Preparation，Characterization，M uscular Stim ulation and Pharm acokinetics of the Inclusion Com p lex of Iloperidone－Hydroxyp ropyl－β－Cyclodextrin

Ou Yunguo1，He Haiyun2，Shan Xuefeng2，Huang Hua2
（1.Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co.，Ltd.，Chongqing，China 400061；2.Chongqing Medical University，Chongqing，China 400016）

Objective To study the inclusion complex of Iloperdone－Hydroxypropyl－β－Cyclodextrin（HP－β－CD），in order to prepare a stable and effective parenteral formulation.M ethods Phase solubility study was carried out using distilled water and 0.2%phosphoric acid solution as dissolution medium，respecticely；the solution method and lyophilization techniques were used for inclusion complex preparation.The complexes were characterized by fourier transform infrared spectroscopy and differential scanning calorimetry studies and the solubility was determined by UV spectroscopy.The muscular stimulation test of Iloperdone－HP－β－CD inclusion complex solution was perform in rabbits，the pharmacokinetic of Iloperdone tablet and Iloperdone inclusion complex were evaluated after oral administration and muscular injection in dogs.Resu lts The phase－solubility profiles were classified as Ap type，indicating the formation of 1∶n（n≥2）stoichiometric inclusion complexes.The complexes were characterized by fourier transform infrared spectroscopy（IR）and differential scanning calorimetry（DSC）indicated that Iloperdone was able to form an inclusion complex with HP－β－CD.Iloperdone－HP－β－CD inclusion complex solution had no significant stimulation on muscles.In vivo pharmacokinetic study showed that the absorp tion rates of Iloperdone across muscles tissues were enhanced compared with oral administra tion.The relative bioavailabity was 143%.Conclusion The Iloperdone－HP－β－CD complex can significantly improve the sotubility，it is an attractive formulation for use in the parenteral.

HP－β－CD；Iloperdone；inclusion complex；injection

R943；R969.1

A

1006－4931(2017)10－0021－06

2017－01－29)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.006

歐云國，男，碩士研究生，工程師，研究方向為藥物新制劑與新劑型，（電子信箱）ouyunguo＠cpri.com.cn。