小兒碳酸鈣D3顆粒處方工藝研究

朱方劍，胡冰彬，姚瑤，方明春

（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司·浙江省真菌藥物工程技術(shù)研究中心，浙江湖州313200）

·實(shí)驗(yàn)研究·

小兒碳酸鈣D3顆粒處方工藝研究

朱方劍，胡冰彬，姚瑤，方明春

（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司·浙江省真菌藥物工程技術(shù)研究中心，浙江湖州313200）

目的探討小兒碳酸鈣D3顆粒的處方工藝穩(wěn)定性。方法采用正交試驗(yàn)篩選麥芽糊精、葡萄糖、枸櫞酸鈉的用量，以顆粒口感、氣味及粒度的綜合評(píng)分作為考察指標(biāo)，確定最優(yōu)處方工藝。結(jié)果最佳處方為碳酸鈣－維生素D3粉－麥芽糊精－葡萄糖－枸櫞酸鈉（75∶0.1∶15.9∶8∶1），濕法制粒得的小兒碳酸鈣D3顆粒，其質(zhì)量及穩(wěn)定性與D－Cal基本一致。結(jié)論按照確定的處方工藝成功制得小兒碳酸鈣D3顆粒，表明處方合理，工藝可行，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。

小兒碳酸鈣D3顆粒；正交試驗(yàn)；處方；工藝

鈣對(duì)機(jī)體具有十分重要的作用，目前全球范圍內(nèi)許多人的鈣缺乏仍是常見問(wèn)題，不僅與兒童佝僂病有關(guān)，也與成人骨質(zhì)疏松及健康狀況密切相關(guān)。我國(guó)居民膳食中的礦物質(zhì)以鈣缺乏最嚴(yán)重，由于孕婦和乳母缺鈣，導(dǎo)致和加劇了嬰兒和兒童缺鈣[1－4]。鈣是人體骨骼系統(tǒng)形成和發(fā)育的基本物質(zhì)，也是維持人體神經(jīng)、肌肉、骨骼系統(tǒng)、細(xì)胞膜和毛細(xì)血管通透性正常功能所必需的常量元素[5－6]。碳酸鈣作為鈣補(bǔ)充劑的一種，在補(bǔ)鈣時(shí)，可中和或緩解胃酸且作用緩和而持久[7]585。維生素D3（又名膽鈣化醇）能促進(jìn)腸道鈣吸收，誘導(dǎo)骨質(zhì)鈣磷沉著和防止佝僂病[8]。同時(shí)維生素D3能參與鈣和磷的代謝，促進(jìn)其吸收，并對(duì)骨質(zhì)形成有重要作用[7]577－578。目前，國(guó)內(nèi)專門針對(duì)小兒的碳酸鈣D3顆粒，只有美國(guó)安士制藥有限公司進(jìn)口的迪巧，因此研究專門用于小兒補(bǔ)鈣的碳酸鈣D3顆粒具有積極意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

U3000型高效液相色譜儀（賽默飛世爾科技公司）；HLSG－200型高效混合制粒機(jī)(浙江明天機(jī)械有限公司)；沸騰干燥機(jī)(常州一步干燥設(shè)備有限公司)；160A型搖擺式顆粒機(jī)(寧波華中機(jī)械有限公司)。

1.2 試藥

原研小兒碳酸鈣D3顆粒[商品名迪巧，D－Cal，美國(guó)安士制藥有限公司，批號(hào)為2H23919，規(guī)格為每袋含碳酸鈣0.75 g（相當(dāng)于0.3 g鈣）、維生素D3100 U（2.5μg）]；維生素D3對(duì)照品（European Directorate for the Quality of Medicines＆Healthcare EDQM，council of Europe，批號(hào)為01IUY4）；碳酸鈣（上海諾成藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)為1406235）；維生素D3粉(DSM NutritionaIProducts Ltd.，批號(hào)為UT14020006)；麥芽糊精（西王藥業(yè)有限公司，批號(hào)為140627）；葡萄糖（西王藥業(yè)有限公司，批號(hào)為140509）；枸櫞酸鈉（湖南華日制藥有限公司，批號(hào)為140287）；水為純化水(批號(hào)為20150925，自制)；正己烷（德國(guó)默克公司，批號(hào)為ED287315），異丙醇（德國(guó)默克公司，批號(hào)為JB038724），均為色譜純；二甲基亞砜（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批號(hào)為D103272），2，6－二叔丁基對(duì)甲酚（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批號(hào)為D104366），均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 維生素D3含量測(cè)定[9－10]

2.1.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

色譜柱：TopsilNH2柱（250mm×4.6mm，5μm）；柱溫：25℃；流動(dòng)相：正己烷－異丙醇（99∶1）；流速：1.5mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：265 nm。

取對(duì)照品適量，精密稱定，用0.02%2，6－二叔丁基對(duì)甲酚的正己烷溶液進(jìn)行溶解，并制成每1mL約含0.1mg的溶液，在60℃水浴中加熱1 h，使產(chǎn)生前維生素D3，放冷，作為對(duì)照品溶液。精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，維生素D3峰和前維生素D3峰的分離度應(yīng)不小于5，理論板數(shù)按維生素D3峰計(jì)算應(yīng)不低于5 000，拖尾因子應(yīng)不大于2.0。

2.1.2 溶液制備

取本品顆粒，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于維生素D325μg）置100 mL棕色容量瓶中，加溶液[用二甲基亞砜－水（10∶2）混合，制成每1m L含2，6－二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）0.2mg的溶液]50mL，超聲震蕩15min，并時(shí)時(shí)振搖，保持超聲水浴溫度不超過(guò)30℃，精密加0.02%2，6－二叔丁基對(duì)甲酚的正己烷溶液25mL，振搖15min后，離心5min（4 000 r/min），取上層溶液，避光靜置1 h，得澄清溶液，作為供試品溶液。取維生素D3對(duì)照品適量，精密稱定，用0.02%2，6－二叔丁基對(duì)甲酚的正己烷溶液溶解，并制成每1 mL約含1μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。

2.1.3 測(cè)定方法

按照高效液相色譜法，精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各100μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法[11]計(jì)算峰面積，計(jì)算結(jié)果乘以1.09，即得供試品中維生素D3含量。

2.2 處方篩選試驗(yàn)

2.2.1 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

為適應(yīng)兒童的口味，選用葡萄糖作為甜味劑，加入枸櫞酸鈉作為矯味劑，以麥芽糊精作為黏合劑，用正交試驗(yàn)[12]對(duì)其用量進(jìn)行篩選，以麥芽糊精(因素A)、葡萄糖(因素B)、枸櫞酸鈉(因素C)為考察因素，根據(jù)各輔料用量每個(gè)因素設(shè)計(jì)3水平，其因素水平詳見表1。

表1 因素水平表（200袋）

2.2.2 正交試驗(yàn)與結(jié)果

采用綜合評(píng)分法[13]，以顆粒的粒度（不能通過(guò)1號(hào)篩與能通過(guò)5號(hào)篩的總和）、口感和氣味為檢查指標(biāo)綜合評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：粒度超過(guò)15%為的0分，粒度12%～15%的為60分，粒度9%～12%的為80分，粒度小于9%的為100分；口感過(guò)甜或太淡的為0分，口感較甜或較淡的為60分，口感適中的為100分；氣味無(wú)明顯香味的為0分，氣味微有奶香味的為60分，氣味有淡奶香味的為100分。根據(jù)檢查指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的重要程度，綜合評(píng)分＝粒度×50%＋口感×25%＋氣味×25%。

正交試驗(yàn)結(jié)果見表2。采用直觀分析得知各因素對(duì)本品的影響順序?yàn)锽＞A＞C，最優(yōu)處方為A3B3C1，故確定本品處方為：碳酸鈣150 g，維生素D3粉0.2 g，麥芽糊精31.8 g，葡萄糖16 g，枸櫞酸鈉2 g。

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

按最優(yōu)處方A3B3C1重復(fù)制備3批樣品，結(jié)果所制得顆粒均勻，口感適中，有淡奶香味，口感氣味及含量與原研一致，表明本處方可行。結(jié)果見表3。

2.4 生產(chǎn)工藝

備料：取麥芽糊精、葡萄糖、枸櫞酸鈉分別粉碎過(guò)80目篩，備用。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果及極差分析

表3 樣品含量測(cè)定結(jié)果

制軟材：先將處方量的維生素D3粉、枸櫞酸鈉手工混和，再稱取處方量的碳酸鈣、麥芽糊精、葡萄糖，與維生素D3粉和枸櫞酸鈉混合物一并倒入高效混合制粒機(jī)，進(jìn)行預(yù)混，槳葉轉(zhuǎn)速為70～90 r/min，飛刀轉(zhuǎn)速為550～650 r/min，時(shí)間為25min。預(yù)混結(jié)束，將純化水分次均勻加入，制軟材，槳葉轉(zhuǎn)速為80～100 r/min，飛刀轉(zhuǎn)速為1 200～1 500 r/min，運(yùn)行時(shí)間約為5min。

制濕粒：將制好的軟材加入搖擺式顆粒機(jī)中，過(guò)20目篩網(wǎng)制粒。

干燥：將制好的濕顆粒均勻地放置在沸騰干燥機(jī)中干燥，進(jìn)風(fēng)口溫度控制為50～65℃，出風(fēng)口溫度為35～55℃。干燥時(shí)間可根據(jù)批量進(jìn)行調(diào)整，干燥終點(diǎn)水分控制不超過(guò)2.0%。

2.5 影響因素考察

將自制的小兒碳酸鈣D3顆粒和D－Cal（均不去除內(nèi)包裝）同時(shí)置于高溫（60℃）、高濕（相對(duì)濕度90%±5%）強(qiáng)光（5 000 lx）條件下進(jìn)行影響因素考察，于0，5，10 d取樣，按2.1項(xiàng)下方法測(cè)定維生素D3含量。2種制劑的影響因素試驗(yàn)結(jié)果見表4。可見，在高溫（60℃）、高濕（90%±5%）、光照（5 000 lx）條件下放置10 d，自制顆粒及D－Cal的維生素D3含量與0 d比較均無(wú)明顯變化。表明按最優(yōu)處方工藝制備的小兒碳酸鈣D3顆粒質(zhì)量?jī)?yōu)良，與D－Cal質(zhì)量相當(dāng)。

表4 2種制劑的影響因素試驗(yàn)結(jié)果（%）

3 討論

維生素D3與維生素D3粉的選擇：1 g維生素D3約相當(dāng)于4 000萬(wàn)U，由于本品處方中維生素D3用量過(guò)少，每袋含維生素D32.5μg，即40 000袋（40 kg）處方量用量為100mg，很難保證維生素D3在處方中混合均勻。維生素D3粉為維生素D3和生育酚等輔料制成的顆粒，1 g維生素D3粉含維生素D3為10萬(wàn)～11萬(wàn)U，40 000袋（40 kg）處方量維生素D3粉用量為40 g，用量約為維生素D3的400倍，混合較維生素D3容易，可以保證維生素D3含量的均一性。且維生素D3粉比維生素D3性質(zhì)更穩(wěn)定。

考慮本品處方中維生素D3粉用量過(guò)少，為保證混合均勻性，采用等量遞加法[14]，先與處方中用量相對(duì)較少的枸櫞酸鈉，進(jìn)行手工混合，再與處方量的碳酸鈣、麥芽糊精、葡萄糖預(yù)混，純化水濕法制粒。

原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果表明，維生素D3粉在強(qiáng)光條件下不穩(wěn)定，產(chǎn)生光降解產(chǎn)物，因此在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)避免強(qiáng)光照射。

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Form u lation and Preparation Process of Child ren Calcium Carbonate D3G ranu les

Zhu Fangjian,Hu Bingbin,Yao Yao,Fang Mingchun
(Zhejiang Jolly Pharmaceutical Co.,Ltd.·Zhejiang Fungi Pharmaceutical Engineering Technology Research Center,Huzhou,Zhejiang,China 313200)

Ob jective To determine the formulation and preparation process of Children Calcium Carbonate D3Granules,and to study its stability preliminarily.M ethods The optimal ratio of the adjuvant was screened by orthogonal tests and obtained by comprehensive scoring method with particle taste,odor and particle size as the indexes.Results The granules were prepared by wet granulation with the optimal formula of calcium carbonate－vitamin D3powder－maltodextrin glucose－sodium citrate(75∶0.1∶15.9∶8∶1).Its quality and stability were basically the same with D－Cal.Conclusion The formulation is reasonable,the preparation technology is feasible,and the product quality is stable and controllable.

Children Calcium Carbonate D3Granules;orthogonal test;formulation;preparation process

R289；R284.2

A

1006－4931(2017)09－0010－03

2016－12－07；

2017－02－22)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.003

朱方劍（1981－），男，大學(xué)本科，工程師，研究方向?yàn)樗幬镏苿┘百|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，（電話）0572－8281963（電子信箱）zfjian＠163.com。