枸櫞酸咖啡因聯(lián)合持續(xù)正壓通氣治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效觀察

張建華，譚秀貞，吳時(shí)光

（廣東省佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院，廣東佛山528248）

·臨床研究·

枸櫞酸咖啡因聯(lián)合持續(xù)正壓通氣治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停療效觀察

張建華，譚秀貞，吳時(shí)光

（廣東省佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院，廣東佛山528248）

目的探討枸櫞酸咖啡因聯(lián)合持續(xù)正壓通氣（CPAP）治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床療效。方法將2015年1月至2016年12月收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒48例分為兩組，各24例。兩組均給予CPAP，對(duì)照組采用氨茶堿聯(lián)合治療，觀察組采用枸櫞酸咖啡因聯(lián)合治療，比較兩組早產(chǎn)兒的療效。結(jié)果治療第3天，觀察組治療有效率為91.67%（22/24），明顯高于對(duì)照組的70.83%（17/24，P＜0.05）；治療第7天，觀察組治療有效率為95.83%（23/24），明顯高于對(duì)照組的75.00%（18/24，P＜0.05）；觀察組CPAP通氣時(shí)間及氧療時(shí)間均低于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率則明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論在早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的臨床治療中，在CPAP通氣下，相比靜脈輸注氨茶堿，聯(lián)合應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療效果更加理想，且不良反應(yīng)少，安全性高，可作為臨床首選治療藥物。

早產(chǎn)兒；原發(fā)性呼吸暫停；氨茶堿；枸櫞酸咖啡因；臨床療效

呼吸暫停是指呼吸停止時(shí)間超過(guò)20 s，伴有心率減慢不足100次/分或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下[1]。體質(zhì)量越輕、胎齡越小，呼吸暫停的發(fā)病率就越高。據(jù)國(guó)外報(bào)道，胎齡34～35周早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率為7%，胎齡26～27周發(fā)生率這78%，出生體質(zhì)量不足1 000 g早產(chǎn)兒發(fā)生率為84%[2]。早產(chǎn)兒如反復(fù)發(fā)生呼吸暫停，血氧飽和度、心率、血壓都會(huì)出現(xiàn)明顯下降，而且肌張力不足，皮膚青紫，一旦錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，可導(dǎo)致不可逆的腦缺氧損傷，嚴(yán)重者可致死。早產(chǎn)兒由于呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)尚處于發(fā)育階段，神經(jīng)元與組織結(jié)構(gòu)二者之間缺少聯(lián)系，神經(jīng)沖動(dòng)的傳出非常弱[3]，因此更容易患上原發(fā)性呼吸暫停，目前臨床治療該病的主要藥物有枸櫞酸咖啡因及氨茶堿，本研究中分別探討2種藥物聯(lián)合持續(xù)正壓通氣（CPAP）的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性呼吸暫停的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，發(fā)作頻率每日≥3次；出生胎齡在28～34周；無(wú)先天性心臟病、壞死性小腸結(jié)腸炎、顱內(nèi)出血、敗血癥、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血或窒息；免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重感染；先天畸形、肝腎功能異常、先天性疾病。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2016年12月收治的原發(fā)性呼吸暫停早產(chǎn)兒48例，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組24例，胎齡28～34周，平均（32.1±2.2）周；體質(zhì)量1 100～2 200 g，平均（1 621±316）g。觀察組24例，胎齡28～34周，平均（31.8±2.1）周；體質(zhì)量1 200～2 100 g，平均體質(zhì)量（1 738±304）g。綜合比較兩組早產(chǎn)兒的基本資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

48例早產(chǎn)兒出生后全部置輻射臺(tái)或暖箱中，心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)患兒呼吸、心率及經(jīng)皮氧飽和度等，給予早期微量喂養(yǎng)與全靜脈或部分靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，喂養(yǎng)過(guò)程中嚴(yán)密觀察是否有早產(chǎn)兒出現(xiàn)食物反流現(xiàn)象，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及正常體溫，對(duì)癥治療酸中毒與低氧血癥。全程監(jiān)測(cè)電解質(zhì)并做好血?dú)夥治觯ＷC早產(chǎn)兒呼吸通暢。兩組患兒均為改變體位、輕彈足底及按摩背部無(wú)效者，均給予CPAP通氣治療（氧療下），如呼吸暫停次數(shù)明顯減少則及時(shí)改為純空氣正壓通氣。如藥物＋無(wú)創(chuàng)通氣下，仍有頻發(fā)呼吸暫停超過(guò)3次/小時(shí)，PaCO2大于60mmHg (1mmHg＝0.133 kPa)，則予有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。

對(duì)照組采用氨茶堿注射液（河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022266，規(guī)格為2m L∶0.25 g）靜脈輸注治療，負(fù)荷量5mg/kg，12 h后改維持量2mg/kg，每12 h輸注1次，連續(xù)治療7 d；觀察組應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液（商品名倍優(yōu)諾，意大利凱西制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130109，規(guī)格為1 mL∶20 mg＜相當(dāng)于咖啡因10 mg＞），負(fù)荷量20 mg/kg，0.5 h內(nèi)靜脈輸注完畢，24 h后維持量5mg/kg，1次/日，連續(xù)治療7 d。治療期間記錄患兒呼吸暫停發(fā)作情況、心率、血糖、喂養(yǎng)情況、煩躁激惹情況、氧療時(shí)間及CPAP治療時(shí)間等。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]

比較兩組早產(chǎn)兒于治療第3天，第7天的臨床療效。有效：用藥3 d后呼吸暫停每日發(fā)生次數(shù)比用藥前減少50%以上，或者未復(fù)發(fā)；無(wú)效：用藥3 d后呼吸暫停發(fā)生次數(shù)無(wú)任何減少或加重。

不良反應(yīng)：觀察患兒心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、煩躁激惹、高血糖情況。心動(dòng)過(guò)速：心率≥180次/分；喂養(yǎng)不耐受[3]：嘔吐≥3次/天，奶量不增或減少持續(xù)3 d以上，胃潴留量大于前次喂養(yǎng)量的1/3；高血糖：血糖高于7.0mmol/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

用藥第3天，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；用藥第7天，觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 臨床觀察指標(biāo)

兩組CPAP治療時(shí)間、氧療時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

觀察組患兒心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、高血糖、煩躁激惹發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

3 討論

目前認(rèn)為，早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)發(fā)育不夠成熟是導(dǎo)致原發(fā)性呼吸暫停的主要原因[6]。甲基黃嘌呤類(lèi)藥物是非選擇性腺苷受體拮抗劑，其作用機(jī)制主要是通過(guò)刺激呼吸中樞，增加每分通氣量，提高對(duì)二氧化碳的敏感性來(lái)達(dá)到興奮呼吸，解除呼吸抑制的目的，同時(shí)能刺激膈肌收縮，減輕膈肌疲勞，并改善呼吸肌收縮力，增加心臟排出，改善氧合作用[7]。甲基黃嘌呤類(lèi)藥物是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的首選藥物，其中枸櫞酸咖啡因和氨茶堿是新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）常規(guī)用來(lái)預(yù)防和治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的藥物。雖然氨茶堿在治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的療效早已得到認(rèn)同，但其安全范圍較窄[8]，通常血藥濃度大于5mg/L能產(chǎn)生有效性，當(dāng)血藥濃度大于13mg/L即可產(chǎn)生毒性作用，且容易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、煩躁激惹和高血糖等不良反應(yīng)[9]，且一般的基層醫(yī)院并沒(méi)有監(jiān)測(cè)血藥濃度的設(shè)備。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%），n＝24]

表2 兩組患兒臨床觀察指標(biāo)比較（h，n＝24）

表2 兩組患兒臨床觀察指標(biāo)比較（h，n＝24）

組別觀察組對(duì)照組t值P CPAP治療時(shí)間72.1±2.6 90.5±3.3 4.832＜0.05氧療時(shí)間30.2±0.8 46.8±1.5 5.638＜0.05

表3 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%），n＝24]

相比氨茶堿，枸櫞酸咖啡因在高膈肌收縮能力的效果更為明顯，半衰期較長(zhǎng)，達(dá)到100 h，生物利用率更高[10]，尤其是對(duì)早產(chǎn)兒而言，其生物利用率可高達(dá)100%，脂溶性高，容易穿過(guò)血腦屏障，在短時(shí)間內(nèi)滲透進(jìn)腦脊液產(chǎn)生效果。其臨床有效血藥濃度為5～20mg/L，低于50mg/L時(shí)很少出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此枸櫞酸咖啡因只需間隔24 h使用1次，且在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)才需測(cè)定血藥濃度[11]。由表3可知，觀察組在心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、煩躁激惹、高血糖等不良反應(yīng)發(fā)生率上明顯低于對(duì)照組，這與國(guó)內(nèi)Meta分析結(jié)論一致[12]。對(duì)甲基黃嘌呤藥物治療早產(chǎn)兒呼吸暫停安全性的研究顯示，咖啡因還能減少支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，并能顯著減少腦癱和認(rèn)知發(fā)育延遲的發(fā)生[13]。目前國(guó)外NICU在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療上，咖啡因已基本取代氨茶堿[14]。咖啡因國(guó)內(nèi)應(yīng)用臨床時(shí)間較短，運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)不足，且價(jià)格較氨茶堿昂貴，目前臨床正逐步將枸櫞酸咖啡因作為治療新生兒呼吸暫停的主要用藥。

CPAP被認(rèn)為是目前最安全的有效治療新生兒呼吸暫停的方法，通過(guò)鼻塞輸送持續(xù)的空氣氧氣混合氣體，在氣道上產(chǎn)生正壓，防止上氣道及肺泡塌陷，可增加功能殘氣量和降低呼吸功，改善氧合和心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生[15]。CPAP通氣目前在臨床已得到廣泛應(yīng)用，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合CPAP通氣治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，既發(fā)揮其無(wú)創(chuàng)持續(xù)正壓通氣、減少呼吸肌疲勞的作用，又能利用藥物興奮呼吸中樞，改善氧合作用，使其盡早脫離機(jī)械輔助通氣，減少吸氧時(shí)間。

本研究中，枸櫞酸咖啡因聯(lián)合CPAP治療早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停，相比靜脈輸注氨茶堿聯(lián)合CPAP，應(yīng)用枸櫞酸咖啡因治療效果更理想，且安全性高，不良反應(yīng)少，可作為臨床首選治療藥物予以推廣。隨著二孩政策的放開(kāi)，高齡產(chǎn)婦增加，解決早產(chǎn)兒特別是極低出生體質(zhì)量?jī)旱暮粑鼤和?wèn)題仍任重道遠(yuǎn)。

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C linical Observation of Caffeine Citrate Com bined w ith CPAP in T reating Prim ary Apnea in Prem ature Infants

Zhang Jianhua,Tan Xiuzhen,Wu Shiguang
(The Sixth People′s Hospital of Nanhai District in Foshan City,Foshan,Guangdong,China 528248)

Ob jective To investigate the clinical effect of Caffeine Citrate combined with continuous positive airway pressure(CPAP)in the treatment of premature infants with apnea.M ethods Totally 48 cases of primary apnea of premature infants from January 2015 to December 2016 were divided into two groups,24 cases in each group.The two groups were given CPAP,on this basis,the control group was added Aminophylline,the observation group was added Caffeine Citrate.The clinical effect was compared between the two groups.Results At the third day treatment,the total effective rate of the observation group was 91.67%(22/24),which was significantly higher than 70.83%(17/24)in the control group(P＜0.05);at the seventh day treatment,the total effective rate of the observation group was 95.83%(23/24),which was significantly higher than 75.00%(18/24)in the control group(P＜0.05).The CPAP ventilation time and oxygen treatment time of the observation group were lower than those of the control group,and the incidence rate of adverse reaction of observation group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).Conclusion In the clinical treatment of primary apnea of premature infants,in CPAP ventilation,compared with intravenous infusion of Aminophylline combined treatment,the effect of CPAP combined with Caffeine Citrate is more ideal,and has less adverse reaction with high safety,it can be used as the preferred clinical therapeutics.

premature infant;primary apnea;Aminophylline;Caffeine Citrate;clinical efficacy

R969.4；R722.6

A

1006－4931(2017)09－0050－03

2017－02－15)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.016

張建華(1983－)，男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)樾簝?nèi)科學(xué)，（電子信箱）153313888＠qq.com。