艾司奧美拉唑鈉對重癥急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能及炎性反應的影響

馬忠偉* 王秋玲黃東力

（1 山東省昌邑市人民醫院集中采購辦公室，山東 昌邑 261300；2 山東省昌邑市人民醫院 普外一科，山東 昌邑 261300；3 山東省昌邑市人民醫院普外二科，山東 昌邑 261300）

艾司奧美拉唑鈉對重癥急性胰腺炎患者腸黏膜屏障功能及炎性反應的影響

馬忠偉1* 王秋玲2黃東力3

（1 山東省昌邑市人民醫院集中采購辦公室，山東 昌邑 261300；2 山東省昌邑市人民醫院 普外一科，山東 昌邑 261300；3 山東省昌邑市人民醫院普外二科，山東 昌邑 261300）

目的 探討艾司奧美拉唑鈉對重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的臨床療效。方法 采用回顧性分析法，將本院收治的102例SAP患者根據治療方法進行分組：A組（腸外營養組）、B組（腸內營養組）、C組（艾司奧美拉唑鈉+腸內營養組）。各組入院后均進行基礎治療，在此基礎上A組給予腸外營養治療，B組給予早期腸內營養治療，C組在B組治療基礎上加用質子泵抑制劑艾司奧美拉唑鈉。療程均為14 d。各組治療前、治療后7 d時采用比濁法檢測血漿內毒素水平，采用酶學分光光度法檢測血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。比較各組治療前后APACHE Ⅱ評分，觀察并比較各組患者繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用。結果 B、C組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平、APACHE Ⅱ評分明顯低于A組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。C組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平、APACHE Ⅱ評分明顯低于B組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。C組繼發感染率、手術率、病死率均明顯低于A、B組，平均住院時間與平均住院費用均明顯少于A、B組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。結論 艾司奧美拉唑鈉聯合早期腸內營養治療能明顯改善患者腸道黏膜屏障功能，下調機體炎癥水平，對SAP的療效更顯著、更穩定。

艾司奧美拉唑鈉；重癥急性胰腺炎；炎癥；腸黏膜

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常繼發感染、全身炎性反應，究其根源，與腸道黏膜屏障受損、細菌和內毒素易位密切相關[1]。在SAP的臨床治療中，保護腸黏膜屏障功能、減輕全身炎性反應為治療的主要目的。目前，臨床上對SAP提倡非手術為主的綜合治療方法，抑酸劑的應用不僅能夠顯著減少胃酸對胰液分泌的刺激，還可有效預防應激性潰瘍的發生發展[2]。艾司奧美拉唑鈉為質子泵抑制劑，近年來是臨床學者關注的重點與研究的熱點。本研究探討了艾司奧美拉唑鈉對SAP的治療效果與作用機制。為臨床相關研究提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取本院2013年12月至2015年12月收治的SAP患者共102例，其中男70例，女32例，年齡35～75歲，平均年齡（49.5±5.0）歲。

納入標準：首次診治，臨床診斷、實驗室檢查、影像學檢查符合中華醫學會外科學分會胰腺外科學組制定的《急性胰腺炎診治指南（2014版）》中對SAP的診斷標準[3]。排除標準：既往有急性/慢性胰腺炎病史；惡性腫瘤患者；腸道功能障礙患者；發病至入院超過48 h的患者；妊娠婦女。本研究經本院倫理委員會批準并取得患者知情同意，由患者及家屬書面簽訂知情同意書。

1.2 分組：本研究采用回顧性分析法，根據治療方法將納入的102例SAP患者進行分組：A組（腸外營養組）、B組（腸內營養組）、C組（艾司奧美拉唑鈉+腸內營養組）。各組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.3 方法

1.3.1 治療方法。基礎治療：各組入院后均進行胃腸減壓、抑制胰酶分泌、抗感染、維持水電解質及酸堿平衡等基礎治療。同時給予科學護理，密切觀察患者生命體征等。

表1 各組一般資料比較（）

表1 各組一般資料比較（）

組別例數性別(男/女;例)年齡(歲)發病時間(h) A組3523/1248.4±3.212.5±2.0 B組3323/1050.2±4.913.6±2.2 C組3424/1049.5±5.013.8±2.5

表2 各組治療前后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較（）

表2 各組治療前后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較（）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與A組治療后比較，##P＜0.01；與B組治療后比較△△P＜0.01

項目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)治療前治療后治療前治療后治療前治療后血漿內毒素(EU/mL)6.8±0.75.3±0.6**6.9±0.84.3±0.5**##7.0±0.93.2±0.4**##△△D-乳酸(mg/L)17.6±1.614.3±1.5**18.1±1.912.5±1.3**##18.5±2.09.6±1.1**##△△二胺氧化酶(ng/L)5.3±0.44.3±0.5**5.4±0.43.5±0.3**##5.1±0.62.7±0.3**##△△

表3 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較（）

表3 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較（）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與A組治療后比較，##P＜0.01；與B組治療后比較△△P＜0.01

項目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)治療前治療后治療前治療后治療前治療后IL-6(ng/L)90.4±8.575.6±6.9**88.1±7.056.3±5.2**##85.4±7.939.3±3.8**##△△IL-8(ng/L)132.4±12.5112.5±10.6**130.3±13.787.8±9.7**##134.8±15.253.5±6.9**##△△TNF-α(ng/L)85.4±9.170.7±8.0**92.4±9.956.7±6.2**##88.8±9.442.3±4.7**##△△hs-CRP(mg/L)175.7±21.3145.7±20.7**180.8±18.9108.6±9.9**##171.2±19.772.4±9.5**##△△

營養方法：患者入院后，在生命體征較平穩情況下（發病48 h內）計算所需總熱量（按照Harris-Benedict公式），各組分別配制等熱量的腸內或腸外營養液。A組采用腸外營養輸注泵，通過中心靜脈置管持續輸入營養液。注意檢測血糖、保持氮平衡、維生素及微量元素的充足。B組患者經鼻胃鏡放置腸內營養管，經腸內營養輸注泵輸注營養液。C組在B組治療基礎上加用質子泵抑制劑艾司奧美拉唑鈉（商品名：艾速平，正大天晴藥業集團股份有限公司生產）40 mg+0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注，1次/12小時。

以上治療療程均為14 d。

1.3.2 觀察指標及檢測方法：各組治療前、治療后7 d時清晨分別空腹抽取靜脈血5 mL。采用比濁法檢測血漿內毒素水平，采用酶學分光光度法檢測血漿D-乳酸、二胺氧化酶水平。采用酶聯免疫吸附法（ELISA法）檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。

比較各組治療前后APACHE Ⅱ評分，觀察并比較各組患者繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用。

1.4 統計學方法：實驗數據應用SAS9.0軟件分析，計量資料用 表示，行方差齊性分析，方差齊者兩樣本均數比較采用t檢驗，方差不齊者采用秩和檢驗；四格表資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組治療前后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平比較：各組治療前血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平無統計學差異（P＞0.05），治療后水平均明顯低于治療前，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。B、C組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于A組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。C組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于B組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.2 各組治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平比較：各組治療前血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平無明顯差異（P＞

0.05），治療后水平均明顯低于治療前，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。B組、C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于A組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于B組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

2.3 各組治療前后APACHE Ⅱ評分比較：A、B、C組治療前APACHEⅡ評分分別為（12.5±1.5）分、（13.4±1.6）分、（13.0±1.4）分；治療后APACHE Ⅱ評分分別為（10.3±1.1）分、（6.3±0.7）分、（3.8±0.5）分。各組治療后APACHE Ⅱ評分均較治療前明顯降低，經比較差異有統計學意義（P＜0.05）；B、C組治療后APACHE Ⅱ評分明顯低于A組治療后，C組治療后APACHE Ⅱ評分明顯低于B組治療后，經比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 各組繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用比較：由表4可見，B、C組繼發感染率、手術率、病死率均明顯低于A組，平均住院時間與平均住院費用均明顯少于A組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。C組繼發感染率、手術率、病死率均明顯低于B組，平均住院時間與平均住院費用均明顯少于B組，經比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 各組繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用比較（）

表4 各組繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用比較（）

注：與A組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與B組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

項目A組(n=35)B組(n=33)C組(n=34)繼發感染率[n(%)]18(51.4)12(36.4)*6(17.6)*#手術率[n(%)]17(48.6)11(33.3)*5(14.7)*#病死率[n(%)]14(40.0)5(15.2)*2(5.9)*#住院時間(d)38.5±3.128.5±3.5**21.0±1.8**##住院費用(萬元)9.5±1.56.5±0.6**6.0±0.7**##

3 討 論

研究[4]表明，重癥急性胰腺炎（SAP）常繼發感染、全身炎性反應，甚至多臟器功能衰竭，病死率高達36%～50%。究其根源，與腸道黏膜屏障受損、細菌和內毒素易位密切相關。因此，在SAP的臨床治療中，保護腸黏膜屏障功能、減輕全身炎性反應為治療的主要目的，以期最終達到減少多臟器功能衰竭發生的治療效果[5]。目前，SAP的營養模式正在發生變化，與腸外營養相比較，早期腸內營養更能夠增加腸道血流，防治腸道黏膜萎縮，在保護腸道黏膜代謝及免疫功能方面發揮更佳的作用。因此，臨床上提倡非手術為主的綜合治療方法，在綜合治療中抑酸劑的應用至關重要，不僅能夠顯著減少胃酸對胰液分泌的刺激，還可有效預防應激性潰瘍的發生發展。

艾司奧美拉唑鈉為質子泵抑制劑，是具有強效、持久、快速抑酸等優勢的臨床抑酸治療一線藥物，已獲得臨床路徑及多個指南/共識的一致推薦。近年來，國內外關于艾司奧美拉唑與SAP的相關研究較少，但卻是臨床學者關注的重點與研究的熱點。本研究以SAP患者的腸黏膜屏障功能相關指標、炎癥指標、臨床療效、安全性等為觀察靶點，探討艾司奧美拉唑鈉對SAP的治療效果與作用機制。為臨床相關研究提供客觀依據。

SAP病程早期，單核巨噬細胞系統釋放大量促炎介質，可加重胰腺損傷。釋放大量的IL-6可誘導機體急性反應蛋白合成，在免疫應答、急性期反應等多方面發揮重要作用[6]。某[7]的研究表明，血清中IL-6的濃度變化可作為早期識別急性胰腺炎的有效指標。IL-8與急性胰腺炎患者病情向重癥化發展密切相關，研究[8]顯示，在SAP患者中普遍存在血清IL-8水平明顯升高的現象，提示IL-8與SAP病情發展密切相關。TNF-α為評價機體炎癥活動度的敏感指標，可造成細胞因子及炎性介質的大量釋放，間接加重SAP病情。相關報道[9]稱，在SAP早期即存在血清TNF-α水平明顯升高的現象。CRP與機體嚴重程度、范圍存在一定平行性，SAP患者的整個病程中均存在血清CRP水平明顯升高的現象[10]，提示CRP可作為評價急性胰腺炎嚴重程度的指標。本研究顯示，各組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于治療前，提示經過治療SAP患者機體炎癥水平有下降趨勢。C組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于A、B組，提示艾司奧美拉唑鈉在下調SAP患者血清炎癥方面療效更顯著。

腸道是SAP急性應激反應的中心器官，腸道黏膜屏障的完整性對抵抗腸源性細菌具有重要作用。SAP早期即有腸黏膜屏障完整性破壞的現象，血漿內毒素水平升高，表明腸黏膜屏障破壞時導致嚴重革蘭陰性菌感染，大量內毒素釋放入血。D-乳酸由腸道細菌產生，當腸黏膜通透性增加時可進入血液循環[11]。當腸黏膜脫落時，小腸黏膜和纖毛上皮細胞中的二胺氧化酶可進入血液。因此，當血中內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平升高時，表明腸黏膜屏障受到破壞，升高的水平越大，說明腸黏膜受損越重。本研究顯示，各組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平均明顯低于治療前。C組治療后血漿內毒素、D-乳酸、二胺氧化酶水平明顯低于A、B組，提示艾司奧美拉唑鈉能明顯改善SAP患者的腸黏膜屏障功能。我們研究還發現，在APACHE Ⅱ評分、繼發感染率、手術率、病死率、住院時間、住院費用等方面，聯合艾司奧美拉唑鈉的C組較A、B組具有明顯優勢。

綜上所述，艾司奧美拉唑鈉聯合早期腸內營養治療能明顯改善患者腸道黏膜屏障功能，下調機體炎癥水平，對SAP的療效更顯著、更穩定。

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Effects of Estradiol Sodium on Intestinal Mucosal Barrier Function and Inflammatory Response in Patients with Severe Acute Pancreatitis

MA Zhong-wei1, WANG Qiu-ling2, HUANG Dong-li3
(1 Department of Centralized Of fi ce, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China; 2 No.1 Department of General Surgery, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China; 3 No.2 Department of General Surgery, Changyi People’s Hospital, Changyi 261300, China)

Objective To explore the influence of Esomeprazole Sodium on severe acute pancreatitis. Methods Using retrospective analysis method, 102 patients with SAP were divided into group A (parenteral nutrition) and group B (enteral nutrition), group C (enteral nutrition+Esomeprazole Sodium). Before and after treatment, using turbidimetric method to detect the plasma endotoxin level, enzymatic spectrophotometry to detect the plasma D-lactic acid, diamine oxidase level. Using ELISA method to detect the serum IL-6, IL-8, TNF-α, hs-CRP levels. Comparison the APACHE Ⅱ score, secondary infection, operation rate, mortality, length of hospital stay, hospital expenses Results After treatment, C group of plasma endotoxin, D-lactic acid, diamine oxidase, IL-6, IL-8, TNF-α, hs-CRP level, the APACHE Ⅱ score was lower than that group A and B (P＜0.01). Secondary infection rate, operation rate, mortality rate was lower in group C than group A, B. In group C The average hospitalization time and average hospitalization expenses were signifcantly less than group A, B (P＜0.01). Conclusion Esomeprazole Sodium with early enteral nutrition therapy can obviously improve the intestinal mucosal barrier function, cut the body infammation levels, curative effect is more signifcant and more stable for SAP.

Esomeprazole sodium; Severe acute pancreatitis; Infammation; Intestinal mucosa

R576

B

1671-8194（2017）17-0012-03

*通訊作者：E-mail:Cymzw@163.com