苦參素治療老年乙肝肝硬化的效果及對門脈血流動力學的影響

張松達 辛曉恩 劉積慶

(青海省第四人民醫院藥劑科，青海 西寧 810007)

苦參素治療老年乙肝肝硬化的效果及對門脈血流動力學的影響

張松達 辛曉恩1劉積慶1

(青海省第四人民醫院藥劑科，青海 西寧 810007)

目的 探討苦參素治療老年乙肝肝硬化的療效及對門脈血流動力學的影響。方法 96例老年乙型肝硬化患者隨機分為對照組和觀察組各48例，對照組予常規治療，觀察組加用苦參素膠囊，24 w為1個療程。比較病毒活性、肝纖維化指標和門脈血流動力學，記錄不良反應。結果 治療后觀察組乙型肝炎病毒(HBV)-DNA轉陰率高于對照組(P<0.05)。觀察組肝纖維化指標透明質酸(HA)、Ⅳ型膠原(ⅣC)和層黏連蛋白(LN)，門脈血流動力學指標門靜脈及脾靜脈的平均流速及脾靜脈血流量改善均較對照組明顯(P<0.05)。其余指標相近。兩組均未觀察到明顯不良反應。結論 苦參素治療老年慢性乙肝肝硬化安全且有效。

苦參素；乙肝；肝硬化；門脈血流動力學

慢性乙型肝炎肝硬化患者多伴有門脈高壓，易引起上消化道大出血而危及生命〔1，2〕。苦參素是從豆科植物苦豆根子與苦參根中分離得到的生物堿類成分，對乙肝病毒等有良好的拮抗作用〔3～5〕。但對于肝硬化合并門脈高壓的影響國內外未見報道。本文旨在探討苦參素膠囊對老年慢性乙型肝炎肝硬化肝纖維化指標和門脈血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年10月青海省第四人民醫院收治老年慢性乙型肝炎肝硬化患者96例，均符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)中有關肝炎肝硬化的診斷標準。研究經院倫理委員會批準。按隨機數字表法分為對照組和觀察組各48例。對照組男31例，女17例；平均年齡(62.9±6.5)歲；肝功能(Child-pugh分級)：A級21例，B級27例。觀察組男33例，女15例；年齡(63.5±7.1)歲；Child-pugh分級：A級20例，B級28例。納入標準:性別不限；年齡55～70歲；患者知情同意并簽署知情同意書；患者按醫囑用藥并接受相關檢查。排除標準:合并有甲型、丙型或丁型肝炎病毒感染；免疫性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝等；合并心、肺、腎等臟器嚴重功能障礙；惡性腫瘤患者等。兩組臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均予常規保肝、營養支持等治療，治療組加服苦參素膠囊(規格：0.1 g/粒，正大天晴藥業集團股份有限公司生產)2粒/次，3次/d，均治療6個月。

1.3 觀察指標 ①病毒活性指標：酶聯免疫吸附(ELISA)法測定乙肝e抗原(HBeAg)/乙肝e抗體(HBeAb)，PCR測定乙型肝炎病毒(HBV)-DNA。②放免法檢測肝纖維化指標。③門脈血流動力學：囑患者空腹、仰臥位，于安靜吸氣與屏氣時應用彩色多普勒檢查門靜脈(PV)及脾靜脈(SV)的主干內徑(DPV、DSV)，最大血流速度(Vmax)。按靜脈平均流速(V)=0.57Vmax計算門靜脈平均流速(VPV)及脾靜脈平均流速(VSV)；按靜脈血流量(Q)= Vmax×(D/2)2×π×60計算門靜脈血流量(QPV)及脾靜脈血流量(QSV)。④記錄治療過程中的不良反應。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組病毒活性指標比較 兩組治療中均無明顯不良反應出現。所有患者均完成6個月的治療。治療后觀察組HBV-DNA轉陰率〔21例(43.8%)〕高于對照組〔11例(22.9%)〕，HBeAg轉陰率15例(31.3%) vs 10例(20.8%)，HBeAg向HBeAb轉換率28例(58.3%) vs 22例(45.8%)(P<0.05)。

2.2 兩組肝纖維化指標比較 治療后兩組肝纖維化指標均有所改善，其中觀察組透明度酸(HA)、Ⅳ型膠原(ⅣC)和層黏連蛋白(LN)改善更為明顯(P<0.05)。見表1。

2.3 兩組門脈血流動力學指標比較 治療后兩組門脈血流動力學指標均有所改善，觀察組VPV、VSV和QSV改善更為明顯(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后肝纖維化指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組治療前后門脈血流動力學指標比較±s,n=48)

3 討 論

在門脈高壓內臟高動力循環狀況下，肝硬化患者血流速度進行性降低，并與肝硬化的彌漫性纖維化改變緊密相關。即肝硬化纖維化程度加重，靜脈血流受阻明顯，血流速度減慢，血管內徑增大。因此，門脈血流動力學指標的檢測有助于評價肝硬化患者的肝功能、門靜脈高壓程度及預后〔1〕。

苦參素以氧化苦參堿為主要成分(含量>98%)，另含有極少量的氧化槐果堿。苦參素具有抗病原微生物、抗癌、調節免疫功能、降低血糖等多重作用〔2〕，用于慢性肝炎、肝硬化等的報道較多〔3～5〕。但苦參素對門脈血流動力學的影響未見報道。

本研究結果推測苦參素通過抗纖維化作用而改善了患者的門脈血流動力學。同時，在用藥過程中無明顯不良反應出現，表明苦參素安全性良好。對于苦參素的作用機制也有少量研究，如Wang等〔6〕對拉米夫定耐藥的17例患者口服12個月降低HBV DNA 和HBeAg 分別達96%和70%；與20例初次治療患者的療效相當。免疫組化顯示苦參素組可降低肝細胞熱激同源蛋白70(Hsc70，HBV DNA復制中所需的一種重要蛋白) mRNA表達。苦參素聯用拉米夫定具有良好協同作用，耐藥發生率顯著降低。Gu等〔7〕的研究納入65例CHB患者(HBV DNA為3×104copies/ml，HBeAg陽性)，隨機分為治療組33例，對照組32例。治療組第1個月靜脈注射苦參素600 mg/d，第2～3個月口服苦參素膠囊200 mg/次，3次/d；對照組予水飛薊賓葡甲胺片，200 mg/次，3次/d。3個月后外周血HBV特定的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)表面程序性死亡受體(PD)-1表達量顯著降低；HBV特定的CTL比例顯著升高；HBV DNA轉陰及HBeAg轉陰率顯著高于對照組。推測通過下調外周血HBV特定的CTL PD-1表達是苦參素治療乙肝的作用機制之一〔7〕。

1 Kimer N，Wiese S，Mo S，etal.Advances in the treatment of portal hypertension in cirrhosis〔J〕.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2016；10(8)：961-9.

2 蔡 艷.苦參素藥理作用研究進展〔J〕.實用中醫藥雜志，2016；32(4)：387-9.

3 He M，Wu Y，Wang M，etal.Meta-analysis of the clinical value of oxymatrine on sustained virological response in chronic hepatitis B〔J〕.Ann Hepatol，2016；15(4)：482-91.

4 陳英俊.苦參素對丙肝失代償期肝硬化患者的抗纖維化和免疫調節作用研究〔J〕.中國中西醫結合消化雜志，2016；24(1)：41-3.

5 Nair H，Berzigotti A，Bosch J.Emerging therapies for portal hypertension in cirrhosis〔J〕.Expert Opin Emerg Drugs，2016；21(2)：167-81.

6 Wang YP，Zhao W，Xue R，etal.Oxymatrine inhibits hepatitis B infection with an advantage of overcoming drug-resistance〔J〕.Antiviral Res，2011；89(3)：227-31.

7 Gu XB，Yang XJ，Hua Z，etal.Effect of oxymatrine on specific cytotoxic T lymphocyte surface programmed death receptor-1 expression in patients with chronic hepatitis B〔J〕.Chin Med J (Engl)，2012；125(8)：1434-8.

〔2017-04-09修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

張松達(1979-)，男，主管藥師，主要從事臨床藥學研究。

R512.6+2

A

1005-9202(2017)13-3270-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.068

1 青海省第四人民醫院肝病二科