蒽環類藥物心臟毒性分析及臨床使用建議

王琳，楊雪，肖玲芳，胡長平，龔志成

（1.中南大學湘雅醫院 藥學部，湖南 長沙 410008；2.中南大學 藥學院，湖南 長沙 410078）

蒽環類藥物心臟毒性分析及臨床使用建議

王琳1，楊雪1，肖玲芳1，胡長平2，龔志成1

（1.中南大學湘雅醫院 藥學部，湖南 長沙 410008；2.中南大學 藥學院，湖南 長沙 410078）

目的 探討蒽環類藥物心臟毒性的預防、緩解措施，為其臨床合理應用提供參考。方法對360例惡性腫瘤患者使用蒽環類藥物化療后，分析其心電圖及心臟保護藥使用情況，比較右丙亞胺單獨使用、二丁酰環磷腺苷鈣針和磷酸肌酸鈉合用的心臟保護療效。結果蒽環類藥物心臟毒性發生率為11.2%，結果顯示，右丙亞胺單獨使用、二丁酰環磷腺苷鈣針和磷酸肌酸鈉合用對蒽環類藥物心臟毒性有保護作用，2種心臟保護方案對蒽環類藥物心臟毒性保護的療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論蒽環類藥物有致心臟毒性的作用，在化療過程中對患者心臟功能進行監測、合理使用心臟保護藥物是預防或減緩心臟毒性的有效方法。

蒽環類藥物；心臟毒性；心電圖；心臟保護

蒽環類化療藥物是一類常用的抗腫瘤藥物，種類繁多，包括阿霉素、柔紅霉素及表阿霉素等。其作為廣譜抗癌藥物，化療指數高，可以聯合應用其他化療藥或靶向藥物，臨床用于治療多種惡性腫瘤。蒽環類藥物抗腫瘤效果不可替代，但其不具有靶向性，在殺傷腫瘤細胞的同時也殺傷正常細胞，帶來多種毒副作用，其中嚴重心臟毒性限制其臨床應用，同時影響其抗腫瘤治療效果[1-2]。

蒽環類藥物的心臟毒性作用具有累積效應，在應用早期心臟結構和功能無明顯變化，長期使用可致心力衰竭，對患者造成不可逆性及進展性的心臟毒性。有研究提示，首次使用蒽環類藥物就會造成不可逆的心肌損害[3]。根據心臟毒性出現的時間不同，可分為急性、慢性及遲發性3種類型。急性心臟毒性多在靜脈輸注過程中或給藥數小時后發生，表現為一過性的心電圖異常，如QT間期延長，ST-T段改變，可迅速恢復正常。慢性心臟毒性常在用藥1年內發生，表現為左心室功能受損，心肌一般發生不可逆改變，臨床上最常見，但癥狀不明顯，與劑量累積相關。遲發性心臟毒性與藥物累積劑量及用藥次數呈正相關，常在治療結束后3～20年發生，表現為遲發性心室功能不全、心力衰竭、心律失常等[4-7]。

研究表明，蒽環類藥物引起心功能不全的發生率可達13%～39%，治療結束25年后，患者患心血管疾病的風險增加10倍，心臟性死亡的風險是正常人群的8.2倍，心力衰竭的風險是正常人群的15倍[8]。在接受多柔比星治療的患者中，近10%患者在停止化療近10年后還會出現心臟并發癥[9]。化療中使用心臟保護藥可減輕或緩解蒽環類藥物導致的心臟毒性。在蒽環類藥物的臨床使用過程中，對心臟功能進行監測及保護，對預防和緩解蒽環類藥物所造成的心臟毒性十分重要。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取2013年12月-2015年12月在中南大學湘雅醫院腫瘤科接受蒽環類藥物（包括表柔比星針、米托蒽醌針、柔紅霉素針、伊達比星針、阿柔比星針、多柔比星速溶針)治療的患者3 213例。化療前通過心電圖、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白Ⅰ等確定患者心臟健康。化療過程中或化療后再次住院過程中至少出現下列一項情況：①心肌酶譜異常；②心肌肌鈣蛋白Ⅰ數值超正常值；③心電圖異常波動。納入所需蒽環類藥物誘發心臟毒性的腫瘤患者360例（心臟毒性發生率為11.2%），其中男性84例（23.3%），女性276例（76.7%）；年齡17～78歲，平均37歲。經診斷為乳腺癌182例（50.5%），白血病98例（27.2%），淋巴瘤59例（16.4%），骨髓瘤9例（2.5%），其他 12例（3.3%）。化療前心電圖檢查均正常且無心臟病史，化療后出現心電圖、心肌酶或心臟彩色B超異常，判斷為發生心臟毒性。

1.2 方法

191例患者使用心臟保護藥物，常用藥物有右丙亞胺、二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉、脂溶性維生素Ⅱ、美托洛爾等，可單獨使用或多種藥物聯合使用。其中使用較多的用藥方案為右丙亞胺單獨使用、二丁酰環磷腺苷鈣和磷酸肌酸鈉合用，本研究將對這2種用藥方案進行分析。

106例乳腺癌患者使用心臟保護藥物，以右丙亞胺為主；73例血液系統惡性疾病（淋巴癌、白血病）患者使用心臟保護藥物，以二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用為主，分別占總數的50.5%和43.6%。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計數資料以率（%）表示，用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者化療后心電圖

360例患者化療后出現心電圖異常。惡性腫瘤患者使用蒽環類藥物化療后出現的心電圖異常主要有：T波異常發生率為51.6%（186/360）、竇性心律失常為 39.7%（143/360）、ST 段異常為 21.6%（78/360）、PtfV1負值增大為13.6%（49/360）、肢導聯QRS波群低電壓為 8.9%（32/360）、傳導阻滯為3.9%（14/360）、早搏為 3.3%（12/360）。

360例患者中20例（5.5%）進行超聲心動圖檢查，結果均發現二、三尖瓣反流，9例患者出現左心室順應性減退，其中5例患者心電圖監測結果為正常。

2.2 患者化療中使用心臟保護藥比較

360例患者中，173例患者未使用心臟保護藥物，其中60例（34.7%）心電圖恢復正常；80例患者在化療中出現心電圖異常后使用右丙亞胺進行保護，其中58例心電圖結局為正常，有效率為72.5%，與未使用心臟保護藥物組療效比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=31.437，P=0.000）；74例患者聯合使用二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉，其中43例心電圖結局為正常，有效率為58.1%，與未使用心臟保護藥物組療效比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=11.700，P=0.001）。見表 1。

2.3 不同惡性腫瘤患者使用心臟保護用藥方案比較

106例乳腺癌患者未使用心臟保護藥物，其中45例（42.5%）心電圖恢復正常；68例患者使用右丙亞胺，其中46例心電圖恢復正常，有效率為67.6%，與未使用心臟保護藥物組比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=10.540，P=0.001）；8例患者使用二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用，其中6例心電圖恢復正常，有效率為75.0%，與未使用心臟保護藥物組比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=3.187，P=0.074）。見表 2。

73例血液系統疾病患者未使用心臟保護藥物，其中28例（37.3%）心電圖恢復正常；8例患者使用右丙亞胺，其中7例心電圖恢復正常，有效率為87.5%，與未使用心臟保護藥物組比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=7.460，P=0.006）；66例患者使用二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉合用，其中41例心電圖恢復正常，有效率為62.1%，與未使用心臟保護藥物組比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=8.632，P=0.003）。見表 3。

表1 不同心臟保護用藥方案對惡性腫瘤患者心臟毒性的療效比較

表2 不同心臟保護用藥方案對乳腺癌患者心臟毒性的療效比較

表3 不同心臟保護用藥方案對血液系統惡性疾病患者心臟毒性的療效比較

3 討論

蒽環類藥物導致心臟毒性的機制尚不十分清楚，目前研究認為與活性氧的過量產生、脂質的過氧化反應、DNA損傷和腫瘤抑制蛋白的累積等有關[10-13]。另外，鐵離子代謝紊亂導致細胞膜功能損傷[11]、心肌細胞鈣超載引起心律失常[14]等也是蒽環類藥物誘發心臟毒性的可能機制。蒽環類藥物所致心臟毒性在大多數患者是無癥狀或左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低，因此在用藥期間及用藥后密切監測心臟功能有利于心臟毒性的早期發現與治療[15]。彌漫大B細胞淋巴瘤患者使用蒽環類藥物化療后，心臟毒性的早期表現為ST-T異常、心律失常且LVEF下降[16]。

本研究中360例患者使用蒽環類藥物化療后出現心臟毒性，心臟毒性發生率為11.2%，主要變現為心電圖異常，急性心臟毒性占較大比重，并且伴隨著惡心、嘔吐、胸悶等其他不良癥狀或反應。在數周或者數月后出現的毒性發生較少，但是會對患者心臟造成不可逆轉的嚴重損傷，最終會影響正常的心臟功能。心臟毒性對患者心臟造成的損傷及以對化療效果帶來的影響不容忽視，如何在現有的醫療水平條件的基礎上，預防或緩解蒽環類化療藥物所導致的心臟毒性具有重要的科研價值和實際意義。

3.1 控制危險因素

蒽環類藥物心臟毒性除與累積藥物劑量有關，年齡及性別、遺傳因素、生活習慣、聯合化療及放射治療等也是蒽環類藥物導致心臟毒性的危險因素。在多柔比星累積劑量達550 mg/m2時，兒童心力衰竭發生率為6.0%，成人為1.3%[17]，本研究中老年人和兒童患者更容易發生心臟毒性。因此，蒽環類藥物化療過程中應采取必要的預防措施，控制危險因素，對蒽環類藥物所致心臟毒性進行預防。在用藥前詳細的了解患者身體狀況及疾病史，評估心臟功能，治療過程中密切監測心功能狀態；在達到控制腫瘤的前提下，盡量減少藥物劑量，將一次性給藥更換為多次小劑量給藥；兩類藥物聯合使用時，注意用藥順序、延長用藥間隔，選用心臟毒性較低的藥物，這些方法有利于降低蒽環類藥物所致的心臟毒性。

3.2 心臟功能監測

心電圖是檢測心臟損傷方便、有效的方法之一，可無創性的評估心臟功能，具有可重復、客觀、簡便、可靠等特點。本研究中，腫瘤患者心電圖異常主要表現為T波、ST段、ST-T段異常，竇性心律失常，但并不僅以此判斷腫瘤患者心臟毒性的發生，結合心電圖、心肌酶學、肌鈣蛋白結果，以及患者臨床癥狀來判斷患者的心臟損害情況。超聲心動圖是監測蒽環類藥物所致心臟毒性的普遍方法之一，患者無需接觸電離輻射，檢測到LVEF、左室短軸縮短率（fraction shortening，FS）降低是蒽環類藥物所致心臟毒性的主要表現[18-19]。但本研究中通過超聲心動圖檢測蒽環類藥物心臟毒性的患者有20例（5.5%），其中5例患者通過超聲心動圖監測發現心電圖未監測到心臟功能異常，說明超聲心動圖是較為靈敏的心臟損傷監測手段，但并非常規應用。超聲心動圖價格稍高、臨床醫生對蒽環類藥物心臟毒性關注度不夠是本研究中超聲心動圖非常規使用的主要原因。此外，放射性核素心血管造影、心內膜心肌活檢、血清生化指標檢測也是蒽環類藥物心臟毒性早期檢測的有效方法。

3.3 聯合使用心臟保護藥物

鐵離子螯合劑右丙亞胺、鈣離子拮抗劑、血管緊張素抑制劑、β受體阻滯劑、抗氧化劑維生素C等是防治心臟損傷的常用藥物。研究表明，使用血管緊張素抑制劑、β受體阻滯劑，可促進蒽環類藥物導致的心臟損傷、LVEF異常恢復，減少心功能不全的發生[20]。右丙亞胺是目前唯一獲得美國食品藥品管理局批準上市的抗蒽環類藥物心臟毒性的保護劑，能夠預防蒽環類藥物對心臟損害，可減輕蒽環類藥物外滲所導致的組織壞死[21]，早期使用能更好地預防左心室功能障礙[22]。研究結果顯示，乳腺癌患者的心臟保護方案以右丙亞胺為主，且療效顯著，血液系統惡性疾病患者使用右丙亞胺也有明顯的心臟保護作用。

二丁酰環磷腺苷鈣是一種環磷腺苷的新型衍生物，屬蛋白激酶激活劑，具有較強的細胞滲透性，可快速作用于病灶，進而抵抗機體內磷酸二酯酶的降解作用，具有顯著地改善心肌缺氧、增強心肌收縮力、擴張冠脈及增加心排血量等作用[23]。磷酸肌酸鈉用于心臟手術時加入心臟停搏液中，保護心肌缺血狀態下的心肌代謝異常，通過2個高能磷酸鍵，給心肌細胞提供能量，改善心肌能量代謝，從而改善心肌缺血[24]。兒童白血病患者在蒽環類藥物化療過程中使用磷酸肌酸鈉作為心臟保護藥，治療蒽環類抗生素所致心臟毒性，安全且療效明顯[25]。在本研究中，血液系統惡性疾病患者的心臟保護方案以二丁酰環磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用為主，異常心電圖的恢復療效顯著，二丁酰環磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用的心臟保護作用與右丙亞胺對于蒽環類藥物所致心電圖異常的恢復并無明顯差異。

根據蒽環類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）推薦右丙亞胺作為首選心臟保護藥物。本研究中，乳腺癌患者的心臟保護方案以右丙亞胺為主，而血液系統惡性疾病以二丁酰環磷腺苷鈣針、磷酸肌酸鈉合用為主。二丁酰環磷腺苷鈣、磷酸肌酸鈉都是通過提供能量改善心肌缺血，聯合使用屬重復用藥，加重患者的經濟負擔，且在大多數情況下屬于超說明書使用。雖對蒽環類藥物所致心臟毒性有保護作用，但其具體機制及使用的安全性、有效性仍需進一步研究。

綜上所述，蒽環類藥物是臨床上使用最廣泛的、高效的抗腫瘤化療藥物，其所致的心臟毒性不容忽視。本研究中，蒽環類藥物所致的心臟毒性主要表現為急性心臟毒性，但在臨床上并未引起足夠的重視，對心臟的監測不夠密切，如超聲心動圖等靈敏有效的監測手段并未常規使用。在化療過程中，使用右丙亞胺等藥物對心臟的保護作用有明顯療效，但心臟保護藥使用率不高。關注蒽環類藥物心臟毒性作用，采取有效措施如心電圖、超聲心動圖等，密切監測患者的心臟功能變化，必要時使用安全有效的心臟保護藥等措施，可有效減緩或預防蒽環類藥物心臟毒性的發生，使蒽環類藥物抗腫瘤作用得以安全、有效地發揮。

[1]OLIVEIRA G H,AL-KINDI S G,CAIMI P F,et al.Maximizing anthracycline tolerability in hematologic malignancies:Treat to each heart's content[J].Blood Reviews,2016,30(3):169-178.

[2]SHAIKH F,DUPUIS L L,ALEXANDER S,et al.Cardioprotection and Second Malignant Neoplasms Associated With Dexrazoxane in Children Receiving Anthracycline Chemotherapy:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].J Natl Cancer Inst,2016,108(4):357.

[3]馬軍,沈志祥,秦叔逵.防治蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國專家共識（2011版）[J].臨床腫瘤學雜志,2011,12:1122-1129.

[4]DESAI V G,HERMAN E H,MOLAND C L,et al.Development ofdoxorubicin-induced chronic cardiotoxicity in the B6C3F1 mouse model[J].Toxicol Appl Pharmacol,2013,266(1):109-121.

[5]GANDHI H,PATEL V B,MISTRY N,et al.Doxorubicin mediated cardiotoxicity in rats:protective role of felodipine on cardiac indices[J].Environ Toxicol Pharmacol,2013,36(3):787-795.

[6]RAHIMI B M,MOMENY M,BABAEIKELISHOMI R,et al.The modulatory effect of lithium on doxorubicin-induced cardiotoxicity in rat[J].Eur J Pharmacol,2010,641(2/3):193-198.

[7]DESAI V G,C K J,VIJAY V,et al.Early biomarkers of doxorubicin-induced heart injury in a mouse model[J].Toxicol Appl Pharmacol,2014,281(2):221-229.

[8]GARRONE O,CROSETTO N,LO N C,et al.Prediction of anthracycline cardiotoxicity after chemotherapy by biomarkers kinetic analysis[J].Cardiovasc Toxicol,2012,12(2):135-142.

[9]CARVALHO F S,BURGEIRO A,GARCIA R,et al.Doxorubicin-induced cardiotoxicity:from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy[J].Med Res Rev,2014,34(1):106-135.

[10]OCTAVIA Y,TOCCHETTI C G,GABRIELSON K L,et al.Doxorubicin-induced cardiomyopathy:from molecularmechanisms to therapeutic strategies[J].J Mol Cell Cardiol,2012,52(6):1213-1225.

[11]STERBA M,POPELOVA O,VAVROVA A,et al.Oxidative stress,redox signaling,and metalchelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J].Antioxid Redox Signal,2013,18(8):899-929.

[12]CARVALHO F S,BURGEIRO A,GARCIA R,et al.Doxorubicin-induced cardiotoxicity:from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy[J].Med Res Rev,2014,34(1):106-135.[13]MERCURIO V,PIROZZI F,LAZZARINI E,et al.Models of heart failure based on the cardiotoxicity of anticancer drugs[J].J Card Fail,2016,22(6):449-458.

[14]KIM S Y,KIM S J,KIM B J,et al.Doxorubicin-induced reactive oxygen species generation and intracellular Ca2+increase are reciprocally modulated in rat cardiomyocytes[J].Exp Mol Med,2006,38(5):535-545.

[15]CARDINALE D,COLOMBO A,BACCHIANI G,et al.Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy[J].Circulation,2015,131(22):1981-1988.

[16]趙芳,王娟,張睿,等.右丙亞胺對蒽環類藥物所致心臟毒性的防治作用[J].中國藥業,2015,7:86-87.

[17]van DALEN E C,CARON H N,DICKINSON H O,et al.Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines[J].Cochrane Database Syst Rev,2011,6:D3917.

[18]ROSA G M,GIGLI L,TAGLIASACCHI M I,et al.Update on cardiotoxicity of anti-cancer treatments[J].Eur J Clin Invest,2016,46(3):264-284.

[19]KOCABAS A,KARDELEN F,ERTUG H,et al.Assessment of early-onset chronic progressive anthracycline cardiotoxicity in children:different response patterns of right and left ventricles[J].Pediatr Cardiol,2014,35(1):82-88.

[20]CARDINALE D,COLOMBO A,LAMANTIA G,et al.Anthracycline-induced cardiomyopathy:clinical relevance and response to pharmacologic therapy[J].Journal of the American College of Cardiology,2010,55(3):213-220.

[21]DOROSHOW J H.Dexrazoxane for the prevention of cardiac toxicity and treatment of extravasation injury from the anthracycline antibiotics[J].Curr Pharm Biotechnol,2012,13(10):1949-1956.

[22]JIRKOVSKY E,LENCOVA-POPELOVA O,HROCH M,et al.Early and delayed cardioprotective intervention with dexrazoxane each show different potential for prevention of chronic anthracycline cardiotoxicity in rabbits[J].Toxicology,2013,311(3):191-204.

[23]NEUMANN S,BRADKE F,TESSIER-LAVIGNE M,et al.Regeneration of sensory axons within the injured spinal cord induced by intraganglionic cAMP elevation[J].Neuron,2002,34(6):885-893.

[24]NAKAE I,MITSUNAMI K,OMURA T,et al.Proton magnetic resonance spectroscopy can detect creatine depletion associated with the progression of heart failure in cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2003,42(9):1587-1593.

[25]陳純,周雪貞,范毅敏,等.磷酸肌酸鈉治療兒童急性白血病蒽環類抗生素致心臟毒性的療效分析[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15(19):1503-1505.

（童穎丹 編輯）

Analysis of cardiotoxicity of Anthracyclines and relevant proposals for their clinical use

Lin Wang1,Xue Yang1,Ling-fang Xiao1,Chang-ping Hu2,Zhi-cheng Gong1
(1.Department of Pharmacy,Xiangya Hospital,Central South University,Changsha,Hunan 410008,China;2.Department of Pharmacology,School of Pharmaceutical Sciences,Central South University,Changsha,Hunan 410078,China)

ObjectiveTo discuss the measures of prevention and mitigation of cardiotoxicity caused by Anthracyclines,so as to provide reference for reasonable clinical application.MethodsA total of 360 patients with malignant tumors were enrolled in the study.The results of electrocardiogram (ECG)and the use of cardioprotective drugs were analyzed when the patients were treated with Anthracycline chemotherapy.There were two heart protection schemes in the study,i.e.single use of Dexrazoxane,and combined use of Calcium Dibutyryladenosine Cyclophosphate and Sodium Phosphocreatine.Their protective effect on heart was compared by chi-square analysis.ResultsThe incidence of cardiac toxicity induced by Anthracyclines was 11.2%.Chisquare analysis showed that the heart protection effect of the two schemes was remarkable,but there was no significant difference between the two heart protection schemes (P＞0.05).ConclusionsAnthracyclines may cause serious cardiotoxicity.Monitoring of cardiac function and appropriate use of cardioprotective drugs in the treatment are effective methods to prevent or slow down cardiac toxicity.

Anthracyclines;cardiotoxicity;ECG;cardioprotection

R969.3；R979.14

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.12.021

1005-8982（2017）12-0101-05

2016-07-18

中南大學研究生創新項目（No：2016zzts528）；湖南省科技計劃項目（No：2015SK2035）

龔志成，Tel：0731-84327306，Email：gongzhicheng2013@163.com