LH聯合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化的近期療效研究

康慶民，劉金龍，王海龍，孫樹臣，張海生

（1.承德醫學院附屬醫院 肝膽外科，河北 承德 067000；2.河北隆化縣醫院普通外科，河北 隆化 067000）

LH聯合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化的近期療效研究

康慶民1，劉金龍1，王海龍1，孫樹臣2，張海生1

（1.承德醫學院附屬醫院 肝膽外科，河北 承德 067000；2.河北隆化縣醫院普通外科，河北 隆化 067000）

目的 觀察腹腔鏡下肝切除術（LH）聯合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化患者的近期療效。方法選取2013年10月-2015年3月于承德醫學院附屬醫院住院治療的肝癌合并肝硬化患者76例，所有患者均先行LH，術后第4周連續7 d靜脈滴注4～6 mg羥基喜樹堿予以化療，3周計為1個療程。4個療程后定期隨訪觀察患者黃疸、腹脹等臨床癥狀的改善情況，采用Karnofsky評分法對患者近期生活質量進行評價。結果近期隨訪12個月時，治療有效率為88.16%。臨床癥狀評分及Karnofsky評分顯示，所有患者病情好轉，臨床癥狀改善，生活質量提高，術后化療毒副反應輕微，均可耐受。結論LH聯合羥基喜樹堿治療肝癌合并肝硬化患者的近期療效好，能夠有效改善患者的臨床癥狀，提升患者的生存質量。

腹腔鏡肝切除術；羥基喜樹堿；肝癌；肝硬化；生存質量

在肝臟疾病治療中，腹腔鏡肝切除術（laparo scopic hepatectomy，LH）逐漸得到應用并發展迅速[1-2]。肝癌患者吸收功能差，加之肝細胞受損，因而患者時常感覺困乏[3]。肝癌合并肝硬化臨床多見，常表現為牙齦出血及腹脹腹痛、乏力及納呆等癥狀，給患者生活質量造成負面影響[4]。目前，LH術治療肝癌合并肝硬化的臨床研究較少，有研究表明綜合化療可以改善肝癌合并肝硬化患者的生活質量[5-6]。基于此，筆者探討LH術聯合羥基喜樹堿對肝癌合并肝硬化的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選擇2013年10月-2015年3月于承德醫學院附屬醫院住院治療的肝癌合并肝硬化患者76例，經病理診斷證實為肝細胞癌。其中，男性46例，女性30例；年齡26～68歲，平均（45.42±16.75）歲。納入標準：①年齡≤70歲；②肝功能Child-Pugh分級≥B級；③凝血酶原時間＜17s；④腫瘤直徑＜10 cm且局限于一葉/三段內；⑤患者知悉研究內容并簽署知情同意書。排除標準：①門靜脈系統受侵犯或癌細胞遠處轉移者；②有上腹部手術史者；③腹腔鏡中轉開腹者；④有嚴重基礎疾病及其他合并癥者。

1.2 方法

1.2.1 手術方法 本研究腹腔鏡下肝切除術由同一位術者完成。所有患者均先行LH術。全身麻醉后患者取平臥位，肚臍上取孔，建立氣腹。根據病變部位，分別于左、右肋緣下鎖骨中線或左、右上腹取孔，放置手術器械。Trocar放置原則根據腫瘤位置的不同進行調整。一般均以腫瘤為中心，成倒L型或半弧形，間隔6 cm。離斷肝周韌帶前探查周圍臟器，觀察有無病變。病變在左半肝，解剖第一肝門后切斷左肝動脈。確定左肝預切線后用超聲刀仔細切除左半肝；病變在右半肝，解剖第一肝門后確定第一肝門阻斷帶。自上腹正中線取孔，引出體外。用超聲刀仔細切除右肝病變。手術過程中用可吸收夾夾閉小靜脈/膽管小分支，用鈦夾夾閉肝左右靜脈主干，防止空氣栓塞等并發癥。肝斷面出血點用4號尼龍線縫扎，創面噴灑康派特醫用膠[7]。

1.2.2 術后化療 本組患者行腹腔鏡下肝切除術后即刻轉入普通病房，給予術后常規護理。術后第4周起，連續7 d靜脈點滴羥基喜樹堿（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H20051559，規格8 mg）予以化療，4～6 mg/d。21 d為1個療程，共4個療程。化療過程中對其它癥狀進行對癥處理。

1.3 觀察指標

化療結束后，使用本院統一制定的調查表，定期隨訪觀察患者臨床癥狀改善情況，并采用Karnofsky評分法對患者3、6及12個月生存質量情況進行評價，同時記錄化療過程中毒副反應[8]。

1.3.1 臨床癥狀 從黃疸、腹脹腹痛、納呆、乏力及體重5方面進行癥狀評分，累加計算總評分。癥狀積分改善率=（治療前癥狀積分-治療后癥狀積分）/治療前癥狀積分×100%。有效：改善率≥75%，顯效：50%≤改善率＜75%，穩定：25%≤改善率＜50%，無效：改善率＜25%。總有效率為有效率及顯效率之和。

1.3.2 生存質量 按照Karnofsky評分法進行生存質量評價。有效：治療后評分高于治療≥20分；顯效：治療后評分高于治療前≥10分，＜20分；穩定：治療后評分高于治療前＜10分；無效：治療后評分低于治療前評分。有效率及顯效率之和計為總有效率。記錄化療過程中毒副反應。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用單因素方差分析（oneway ANOVA）；計數資料用率（%）表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LH聯合羥基喜樹堿化療療效

本組76例肝癌合并肝硬化患者均順利完成手術及化療治療過程，均獲隨訪至2016年3月，按照世界衛生組織標準評價近期治療效果[9]。其中，完全緩解（complete response，CR）35例，部分緩解（partial response，PR）32 例，無變化（no change，NC）10 例，進展（progressive disease，PD）2例，治療有效率（CR+PR）為88.16%，穩定率（CR+PR+NC）為97.37%。

2.2 肝癌合并肝硬化患者臨床癥狀積分

本組行LH聯合羥基喜樹堿化療患者隨訪觀察3、6及12個月時，對其臨床癥狀積分進行觀察。結果顯示：3個月時臨床癥狀總積分為（19.23±2.74）分，6個月時為（17.42±2.09）分，12個月時為（12.88±1.32）分，經單因素方差分析，差異有統計學意義（F=27.341，P=0.001）。隨訪12個月時總有效率與3個月時進行比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=9.841，P=0.001），隨訪12個月時的總有效率高于3個月時。

2.3 肝癌合并肝硬化患者生活質量

使用Karnofsky評分法對患者3、6及12個月生存質量情況進行隨訪評價，主要考察患者體力狀況變化情況。結果顯示：3個月時Karnofsky評分為（79.37±8.47）分，6 個月時為（85.43±13.12）分，12個月時為（92.75±16.71）分，經單因素方差分析，差異有統計學意義（F=16.268，P=0.005）。隨訪12個月時總有效率與3個月時進行比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=12.761，P=0.000），隨訪 12個月時的總有效率高于3個月時。

2.4 毒副反應

本組患者術后化療過程中出現不同程度的惡心、嘔吐、疼痛及發熱等消化道癥狀，均可耐受，并于3～7 d內消失。有少數病例出現輕微白細胞下降及血小板減少等骨髓抑制副反應。少數患者肝功能輕度增高，經對癥處理后均逐漸好轉。見附表。

附表 患者術后化療過程的中毒副反應

3 討論

肝癌是當今致死率排名第3位的常見惡性腫瘤，僅位于胃癌及食管癌之后。隨著現代社會生活節奏的加快，人口流動性不斷增加，肝炎發病率逐年增加。肝炎會逐漸向肝硬化演變，最終發展成為肝癌，因此臨床上肝癌合并肝硬化的患者也呈現不斷上升的趨勢。肝癌合并肝硬化患者晚期常表現為腹脹腹痛、乏力、體重下降及黃疸等不適癥狀，嚴重影響生活質量。目前，肝癌治療方法主要有手術治療、放化療及中西醫結合治療等[10]。雖然肝癌合并肝硬化晚期患者可以通過手術治療獲得較好的近期治療效果，但是術后腫瘤細胞依然容易發生轉移，導致術后遠期生存率欠佳[11]。

肝臟是合成凝血因子、抗凝血因子及纖維蛋白溶解因子的主要場所。對于肝癌合并肝硬化的患者而言，肝硬化致使肝功能受損，機體無法合成足夠的凝血因子，凝血機能受阻，因此手術治療肝硬化癌變患者的最大風險是術中大出血[12]。有研究表明，對于肝癌合并肝硬化患者，LH與傳統的開腹肝切除術進行比較，在術中失血量、手術切口及住院時間和術后腹水發生率、腫瘤的復發率及并發癥等方面具備明顯優勢，尤其是LH并未增加肝癌合并肝硬化患者術中與術后大出血的概率[13]。本研究對76例肝癌合并肝硬化患者先行LH。由手術經驗豐富的同一術者行腹腔鏡下肝切除，所有患者均順利完成手術，術中未見大出血現象發生。這可能與LH氣腹壓力對血管進行壓迫，起到一定的止血作用相關[14]。該舉能夠減少使用阻滯第一肝門或其它方式控制入肝血流的時間。

肝功能代償期的患者，通過肝動脈結扎、置泵及介入治療等方法，可以為手術治療創造有利條件，并改善患者的生活質量。但是該方法操作過程較為復雜，且價格相對昂貴。另外，對于已經失去代償期的肝癌合并肝硬化患者，通常會出現嚴重的惡心、腹痛腹脹及厭食等癥狀，當前尚無確切的治療方法[15]。羥基喜樹堿（hydroxy camptothecin，HCPT）是從珙桐科植物喜樹果實與皮中分離出一種萜烯生物堿類化合物，屬于細胞周期特異性抗腫瘤藥物。HCPT通過作用于DNA拓撲異構酶-Ⅰ來抑制DNA復制及轉錄，細胞增殖受到抑制，從而發揮抗腫瘤作用[16]。其對多種惡性腫瘤均具有良好的抑制作用。該類藥物與其它常用的抗癌藥不存在交叉耐藥性，對耐藥腫瘤亦可以起到較好的作用。

本研究中，76例肝癌合并肝硬化肝硬化患者行LH后，選用小劑量羥基喜樹堿進行保守化療以加強近期治療效果，防止術后復發，同時改善患者生活質量。術后第4周起，連續7 d靜脈滴注HCPT，3周為1個療程，共4個療程。均獲隨訪1年，結果發現：CR 35例，PR 32例，NC 10例，治療有效率達到88.16%，而穩定率高達97.37%，說明腹腔鏡下肝切除術聯合羥基喜樹堿化療治療肝癌合并肝硬化近期療效顯著。隨訪3、6和12個月時，患者臨床癥狀評分隨時間推移逐漸下降，同時Karnofsky評分隨時間推移逐漸升高，說明LH術后采用HCPT化療可以改善患者的生活質量，患者的肝功能衰竭、消化道出血等術后并發癥的發生率降低，短期內生活質量在也得到改善。另外，術后化療過程中有部分患者出現輕微的惡心、嘔吐、疼痛及發熱等消化道不適癥狀，均可耐受，3～7 d內消失。有少數患者出現輕微白細胞下降及血小板減少等骨髓抑制毒副反應和肝功能指標輕度升高，對癥處理后均明顯好轉。

綜上所述，對于肝癌合并肝硬化患者而言，LH聯合羥基喜樹堿近期治療效果顯著，可以提升患者短期內生活質量，能夠有效改善患者的臨床癥狀，且毒副反應輕微，值得臨床推廣應用。注意行LH需要嚴格把握手術指征，進行嚴格的術前評估，以降低術中大出血的風險。本研究病例數相對較少，且觀察指標較為單一，對于該種方法是否可以延長肝癌合并肝硬化患者遠期生存率，還需臨床更為深入的對比研究。

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（李科 編輯）

Clinical effect of laparoscopic hepatectomy combined with Hydroxycamptothecin on liver cancer with liver cirrhosis

Qing-min Kang1,Jin-long Liu1,Hai-long Wang1,Shu-chen Sun2,Hai-sheng Zhang1
(1.Department of Hepatobiliary Surgery,the Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde,Hebei 067000,China;2.Department of General Surgery,Longhua County Hospital,Chengde,Hebei 067000,China)

ObjectiveTo observe the short-term effect of laparoscopichepatectomycombined with Hydroxycamptothecin(HCPT)on liver cancer with liver cirrhosis.MethodsSeventy-six patients of liver cancer with liver cirrhosis were selected from our hospital between October 2013 and March 2015.All the patients underwent laparoscopic liver resection.In the 4th week after surgery,they

intravenous drip of 4-6 mg HCPT for chemotherapy for continuous 7 d,3 weeks for 1 course.After 4 courses,regular follow-up was carried out to observe the improvement of clinical symptoms such as jaundice,abdominal distension and other clinical symptoms.Karnofsky scoring method was used to evaluate the quality of life of patients in the near future,and SPSS 22.0 software was applied to statistically analyze the research data.ResultsIn the 12-month follow-up,the effective rate was 88.16%.Clinical symptom score and Karnofsky score showed that the condition of all patients was obviously controlled,the clinical symptoms were significantly improved,the quality of life was markedly improved,the postoperative side effects of chemotherapy were mild and tolerable.ConclusionsLaparoscopic hepatectomy combined with HCPT treatment has good effect on hepatocellular carcinoma combined with cirrhosis,can effectively improve the clinical symptoms of the patients and improve their quality of life.

laparoscopic hepatectomy;Hydroxycamptothecin;liver cancer;liver cirrhosis;quality of life

R735.7

A

2016-07-15