達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞治療子宮腺肌癥的療效及安全性探討

李源，楊雋鈞，李曉光，蔣芳，任彤，何泳藍，金征宇，向陽*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1.婦產科，2.放射科，北京 100730)

·臨床研究·

達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞治療子宮腺肌癥的療效及安全性探討

李源1，楊雋鈞1，李曉光2，蔣芳1，任彤1，何泳藍2，金征宇2，向陽1*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1.婦產科，2.放射科，北京 100730)

目的 研究達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞術治療子宮腺肌癥的療效及安全性。 方法 對31例子宮腺肌癥的患者行達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞術，隨訪月經相關癥狀變化及子宮和病灶體積改變，并監測不良反應。 結果 失訪1例(3.2%)。28例(93.3%)患者栓塞后月經量較前減少，栓塞前后平均使用衛生巾數量分別為(35.9±19.7)片和(19.8±10.5)片，月經期分別為(6.7±1.9)d和(5.9±2.2)d，16例合并貧血的患者栓塞前后血紅蛋白分別為(91±15)g/L和(107±19)g/L，29例痛經患者栓塞前后VAS分級分別為3.3±0.7和 0.9±1.0，痛經癥狀評分分別為14.4±2.8和 4.4±5.4；栓塞前后子宮體積分別為(266.2±122.7)cm3和(174.3±88.0)cm3，平均縮小(35.8±17.6)%，優勢腺肌瘤體積分別為(55.2±61.0)cm3和(40.0±60.4)cm3，平均縮小(45.2±25.2)%，以上所有統計指標均有顯著性差異(P<0.05)。主要副反應為栓塞后綜合征，栓塞前后卵巢功能測定差異無顯著性。恢復月經時間為(24.9±9.7)d，恢復正常生活時間為(3.6±2.0)周，平均住院時間為(2.4±1.2)d。 結論 達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞治療子宮腺肌癥具有良好的近期療效及安全性。

達那唑海藻酸鈉微球； 子宮動脈栓塞； 子宮腺肌癥

(JReprodMed2017，26(7)：646-650)

子宮腺肌癥(adenomyosis，AM)是指子宮內膜腺體和間質在子宮肌層彌漫性或局限性生長，主要表現為痛經，月經過多和不孕，子宮腺肌癥是育齡期婦女常見疾病，其發病有年輕化趨勢。子宮切除術是根治性治療方法，對于要求保留子宮的年輕患者可以考慮病灶切除術或藥物治療，但是保留子宮的治療方法均有一定的失敗率，對于這些患者的治療是臨床難點。近期研究已經證實子宮動脈栓塞術(uterine artery embolization，UAE)是一種具有良好療效的微創保守性治療手段[1]。達那唑海藻酸鈉微球(danazol alginate microspheres，DKMG)采用微囊技術將達那唑包裹在微球內，兼具血管栓塞和局部藥物治療的作用。本研究分析了使用DKMG行子宮動脈栓塞術治療子宮腺肌癥的臨床結局。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2007年9月至2011年12月就診于本院行UAE治療AM的患者的臨床資料。共31例患者入選并行UAE治療，1例(3.2%)患者術后失訪，有隨訪資料的共30例患者。入選標準：(1)年齡≥25歲且≤48歲；(2)具有典型的臨床表現：進行性加重痛經、月經量增多，婦科檢查子宮呈不規則球形增大、質硬；(3)超聲或核磁共振(MRI)檢查具有典型AM的特征；(4)要求非手術治療，無再生育要求。排除標準：除外感染、妊娠、惡性腫瘤、血液系統疾病及造影劑過敏等。本研究經過本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

二、研究方法

1.UAE方法：使用seldinger技術行一側股動脈置管，完成雙側子宮動脈插管，視術中子宮動脈卵巢支顯影情況使用微導管。栓塞劑采用直徑500～700 μm帶有(8.0±3.0)mg/g達那唑的DKMG(北京圣醫耀科技發展有限公司專利，專利號：ZL 2004 10039218.4)，已于2006年通過中國藥品生物制品檢定所檢測(報告編號：QZ200602854)。注入不同劑量的DKMG直至局部血供消失，并將導管退至髂內動脈再次造影觀察栓塞效果。栓塞效果滿意標準：停止栓塞后造影顯示，子宮動脈主干保留，螺旋動脈分支閉塞，盡量保留卵巢動脈上行支[2-4]。

2.觀察及隨訪指標：(1)專人記錄術前、術后3個月及6個月的月經相關癥狀變化(月經周期、經期、經量及痛經癥狀)及術后不良反應及并發癥(發熱、疼痛、消化道反應、腹痛等)，之后采用門診隨診結合電話隨訪，隨訪截止時間為2014年12月。(2)輔助檢查：患者于術前、術后3個月及6個月月經第2～5天行血常規及卵巢功能相關性激素檢查，包括：卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，睪酮(TSTO)。月經結束后行MRI檢查，測量子宮徑線和體積、最大優勢肌腺瘤徑線和體積及結合帶(junctional zone)厚度。子宮體積計算公式：0.523×長徑×橫徑×前后徑[5-6]。

3.療效判斷標準：痛經癥狀按照視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)及痛經癥狀積分表進行評估，將痛經分為(0～4)級[4]：VAS 0分：0級；VAS 1～3分：1級；VAS 4～6分：2級；VAS 7～9分：3級；VAS 10分：4級。痛經療效[4]：按照以下標準對痛經療效進行，有效：治療后痛經評級降低2個級別及以上；無效：治療后痛經評級降低1個級別及以下。月經量分類[4，7]：根據每次月經周期的月經量及使用衛生巾片數分別定義為月經量過多>80 ml(>20片)，正常30～80 ml(10～20片)和過少<30 ml(<10片)，衛生巾的換算標準：2片普通衛生巾相當于1片夜用型衛生巾，并將經血至少濕透半片衛生巾作為更換標準。

三、統計學分析

應用SPSS 18.0統計軟件進行分析，計量資料的比較應用配對t檢驗。

結 果

一、一般情況

1.婚育情況：30例患者年齡25～47歲，平均年齡(40.3±5.2)歲，22例(73.3%)已生育，8例未生育。

2.痛經癥狀：30例患者均有痛經，痛經病程3個月至33年，中位時間4年。其中2級4例，3級13例，4級13例，痛經程度平均(3.3±0.7)級。痛經癥狀積分(14.4±2.8)。

3.月經情況：26例患者月經周期正常(21～35)d，周期縮短4例，平均月經周期(25.8±4.2)d。26例患者經期正常(2～7)d，經期延長4例，平均經期(6.6±1.9)d。8例患者經量正常[(30～80)ml或(10～20)片衛生巾]，經量增多22例，平均使用衛生巾(35.9±19.7)片。平均血紅蛋白(105±20)g，16例患者合并貧血。

4.隨訪結果：2007年9月至2011年12月共31例患者接受UAE治療，失訪1例(3.2%)，有隨訪資料的共30例患者，平均隨訪時間(42.6±24.1)個月。術后共有4例患者切除子宮，其中3例因痛經治療無效或復發切除子宮，切除子宮的時間分別為術后12、27和64個月，另1例患者因為合并卵巢巧克力囊腫于術后68個月切除子宮。

二、手術情況

插管成功率100%，手術時間(42.2±9.4)min，使用微導管23例(progreat 9例，ASAHI 14例)。

三、臨床療效

1.痛經情況：術后3個月和6個月VAS分級分別為(0.9±1.0)級和(0.8±1.1)級，與術前相比有顯著性差異(P<0.05)；痛經癥狀評分分別為(4.4±5.4)和(4.3±5.4)(P<0.05)，與術前相比有顯著性差異(表1)。術后3個月23例患者痛經分級下降2級及以上，有效率76.7%(23/30)，6例下降1級，1例無改善。術后6個月24例患者痛經下降2級及以上，有效率80.0%(24/30)，4例下降1級，2例無改善。其中14例(14/30，46.7%)患者痛經消失。23例患者隨訪超過2年，術后24個月13例患者痛經分級下降2級及以上，有效率56.5%(13/23)，2例下降1級，8例無改善。9例患者隨訪超過5年，術后60個月3例患者痛經分級下降2級及以上，有效率33.3%(3/9)，3例下降1級，3例無改善。

表1 UAE前后VAS分級及痛經癥狀評分比較(x-±s)

注：和術前相比，*P<0.05

2.月經情況及貧血：28例(93.3%)患者術后月經量減少，減少超過1/3的22例，其中14例減少超過1/2。栓塞后3個月及6個月平均使用衛生巾數量分別為(19.8±10.5)片和(20.3±11.8)片，與栓塞前(35.9±19.7)片相比均有顯著性差異(P<0.05)。16例合并貧血的患者栓塞前后血紅蛋白分別為(91±15)g/L和(107±19)g/L，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。30例患者術后3個月及術后6個月經期分別為 (5.9±2.2)和(5.7±2.0)d，與術前(6.7±1.9)d相比均有顯著性差異(P<0.05)。1例患者術后出現月經紊亂，術后3個月及術后6個月月經周期與術前相比均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 UAE前后月經量及血紅蛋白變化(x-±s)

注：和術前相比，*P<0.05

3.MRI檢查子宮體積及腺肌瘤體積變化：術后3個月及術后6個月子宮體積分別為(174.3±88.0)cm3、(202.2±111.1)cm3，與術前(266.2±122.7)cm3相比均有顯著性差異(P<0.05)。術后3個月及術后6個月優勢腺肌瘤體積分別為(40.0±60.4)cm3、(43.2±62.5)cm3，與術前(55.2±61.0)cm3相比均有顯著性差異(P<0.05)。術后3個月及術后6個月結合帶與術前相比均無顯著性差異(P>0.05)(表3)

表3 UAE前后子宮體積及腺肌瘤體積變化(x-±s)

注：和術前相比，*P<0.05

4.術后不良反應：主要為栓塞后綜合征，由于栓塞后組織壞死所致疼痛、消化道反應、發熱、乏力、腹脹及腰酸等。其中疼痛 28例，持續(7.2±6.1)d，需要靜脈止痛22例，不需止痛2例。惡心22例，持續(6.8±8.9)d，嘔吐14例，平均(3.3±1.5)次，食欲下降18例，持續(9.9±8.0)d。發熱14例，13例小于38.5℃，持續(1～7)d，中位時間2 d。1例大于38.5度，持續3 d。乏力20例，持續(17.4±15.4) d。腰酸16例，持續(17.6±18.0)d，腹脹15例，持續(17.3±16.6)d。恢復正常生活時間(3.6±2.0)周，平均住院時間(2.4±1.2)d。

5.并發癥：無穿刺部位血腫及感染發生，栓塞前后卵巢功能相關性激素測定差異無統計學意義(P>0.05)(表4)。恢復月經時間(24.9±9.7)d，無其他部位異位栓塞發生。

表4 UAE前后性激素變化(x-±s)

討 論

AM多見于育齡期女性，其病因及發病機制尚不清楚。AM典型的臨床表現是進行性加重痛經以及經量過多，并可以引起不孕。診斷的金標準是手術病理檢查，根據典型臨床表現及體征可初步診斷，超聲檢查，尤其是經陰道超聲是最常用的診斷方法，MRI是最可靠的非創傷性診斷方法，血清CA125檢查可協助診斷[8]。

AM的治療依據病情嚴重程度、年齡及生育要求等決定。對于年齡較大、無生育要求者可以行子宮切除術。但近年來AM的發病有年輕化的趨勢，希望保留子宮以及有再生育計劃的患者越來越多，因而保守性治療方法越來越受重視。保守性的手術包括子宮腺肌瘤或子宮病灶切除術、子宮內膜去除術，但是由于病灶界限不清，甚至彌漫分布，術后疼痛緩解率低，復發率高。藥物治療的選擇包括雄激素類衍生物(如達那唑、孕三烯酮)，以及促性腺激素釋放激素類似物或激動劑(GnRH-a)等，除了藥物本身的副作用外，停藥后疾病復發是藥物治療的主要問題。近年AM治療的重要進步是左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)，其療效得到臨床認可，LNG-IUS放置方便、療效持久。但是其放置的對象是“正常子宮”，AM患者宮腔較大，經量過多，發生LNG-IUS脫落的并不少見，而且對于有生育要求的患者并不適用。對于以上治療失敗、臨床癥狀嚴重的患者，探尋是否存在其它有效、創傷小的保守治療方式，其間子宮動脈栓塞因癥狀緩解率高、創傷相對較小、保留器官的優點受到更多關注。

國內外多項研究表明UAE作為一種微創保守性手段治療子宮腺肌癥取得了良好的療效，痛經緩解率達到79.0%～82.4%[9-13]。為進一步提高UAE的療效，多項研究在栓塞劑的直徑、種類以及附加藥物等方面不斷嘗試[14]。在前期實驗基礎上[4]，本研究使用DKMG進行栓塞和靶向藥物治療取得了滿意的效果：術后6個月痛經分級及痛經癥狀積分顯著下降，有效率80.0%，其中14例46.7%患者痛經消失，另外還有4例痛經分級下降1級，只有2例無改善。隨著隨訪時間延長，療效有所下降，術后24個月有效率56.5%，術后60個月有效率33.3%。95.5%患者治療后月經量減少，72.7%患者減少超過1/3，貧血得到改善；子宮及病灶體積明顯縮小達30%以上。DKMG以純天然的海藻酸鈉包裹達那唑，栓塞病灶供血動脈后降解為無毒副反應的大分子糖類物質，其中包裹的達那唑緩慢釋放，直接作用于子宮病灶，精準靶向作用于病變，并降低全身用藥的毒副反應。DKMG可完全降解導致血管再通，缺血再灌注加重細胞損傷，使臨床癥狀持續改善。因此DKMG治療效果可能優于單純栓塞治療。但由于本項研究并非隨機對照設計，需要進一步驗證。而且本研究的患者多數臨床癥狀嚴重，86.7%(26/30)的患者VAS評分≥7分，43.3%(13/30)的患者VAS評分為10分，很多患者采用其它保守治療方法均失敗后再行UAE，因此臨床治療有效率僅僅與其它研究相似，其中可能混雜未發現的深部浸潤性子宮內膜異位癥等子宮外病變。

采用DKMG行UAE的主要副反應為栓塞后綜合征，包括疼痛、發熱及消化道反應，多數呈自限性，嚴重者經藥物對癥治療可控制，平均住院日僅為2.4 d。UAE可能由于栓塞劑的異位栓塞作用導致卵巢性閉經、子宮性閉經以及泌尿系統損傷等并發癥，本研究并未發生上述并發癥，檢測卵巢功能相關性激素并未發生改變，提示卵巢功能未受影響。因此采用DKMG行UAE是一種安全的保守性治療手段。本研究并未涉及栓塞后妊娠結局的分析，根據其它研究結果來看：子宮腺肌癥UAE治療后可正常受孕及分娩，但可能存在流產和早產的高危因素[15]。

UAE作為一種治療子宮腺肌癥的微創手段的臨床療效及安全性值得肯定。采用包裹達那唑的海藻酸鈉微球作為栓塞劑可達到血管栓塞和局部藥物治療作用，即使對于臨床癥狀嚴重，嘗試其他保守治療方法失敗的患者仍然具有良好的近期效果，對子宮腺肌癥是一種有價值的微創保守性治療手段。

[1] Popovic M，Puchner S，Berzaczy D，et al.Uterine artery embolization for the treatment of adenomyosis：a review[J].J Vasc Interv Radiol，2011，22：901-909.

[2] Kim MD，Kim S，Kim NK，et al.Long-term results of uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis [J].AJR Am J Roentgenol，2007，188：176-181.

[3] 陳春林，徐燕.子宮腺肌病的診療策略[J].實用婦產科雜志，2006，22：6-8.

[4] 韓冰，向陽，李曉光，等.達那唑海藻酸鈉微球子宮動脈栓塞治療子宮肌瘤和子宮肌腺瘤的安全性和初步療效探討[J].生殖醫學雜志，2009，18：6-10.

[5] Jha RC，Takahama J，Imaoka I，et al.Adenomyosis：MRI of the uterus treated with uterine artery embolization[J].AJR Am J Roentgenol，2003，181：851-856.

[6] Kitamura Y，Allison SJ，Jha RC，et al.MRI of adenomyosis：changes with uterine artery embolization [J].AJR Am J Roentgenol，2006，186：855-864.

[7] Munro MG，Critchley HO，Broder MS，et al.FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age [J].Int J Gynaecol Obstet，2011，113：3-13.

[8] 周應芳.全面認識子宮腺肌病[J].中華婦產科雜志，2013，48：291-294.

[9] Yu L，Wu T，Spain J，et al.Uterine artery embolization for the treatment of adenomyosis：questions for long-term efficacy[J].J Vasc Interv Radiol，2012，23：430-432.

[10] Smeets AJ，Nijenhuis RJ，Boekkooi PF，et al.Long-term follow-up of uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2012，35：815-819.

[11] 陳春林，劉萍，曾北藍，等.子宮動脈栓塞術治療子宮腺肌病的中遠期臨床療效觀察[J].中華婦產科雜志，2006，41：660-663.

[12] 陳靜，康佳麗，馬奔，等.兩種保守性手術治療子宮腺肌病的近遠期療效分析[J].實用婦產科雜志，2012，28：1026-1030.

[13] Bae SH，Kim MD，Kim GM，et al.Uterine Artery Embolization for Adenomyosis：Percentage of Necrosis Predicts Midterm Clinical Recurrence[J].J Vasc Interv Radiol，2015，26：1290-1296.

[14] Nijenhuis RJ，Smeets AJ，Morpurgo M，et al.Uterine artery embolisation for symptomatic adenomyosis with polyzene F-coated hydrogel microspheres：three-year clinical follow-up using UFS-QoL questionnaire[J].Cardiovasc Intervent Radiol，2015，38：65-71.

[15] 劉萍，陳春林，高綠芬，等.子宮腺肌病UAE治療后妊娠及分娩的研究[J].實用婦產科雜志，2006，22：22-24.

[編輯：侯麗]

Efficacy and safety of uterine artery embolization with danazol alginate microspheres in patientswith adenomyosis

LIYuan1，YANGJun-jun1，LIXiao-guang2，JIANGFang1，RENTong1，HeYong-lan2，JINZheng-yu2，XIANGYang1*

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology，2.DepartmentofRadiology,PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To investigate the efficacy and safety of uterine artery embolizaiton (UAE) with danazol alginate microspheres in patients with adenomyosis.

Methods：Uterine artery embolizaiton with danazol alginate microspheres was applied to 31 women with adenomyosis.The changes of menstrual related symptoms, uterine and lesion volum, and side effects were observed.

Results：One patient was lost to follow up(3.2%).The menstrual flow was significantly reduced in 28 patients (93.3%)(P<0.05).The average number of sanitary napkins before and after embolization was (35.9±19.7) and (19.8±10.5) respectively.The menstrual period before and after UAE were (6.7±1.9)days and (5.9±2.2)days respectively.Hemoglobin in 16 patients with anemia were significantly increased after UAE [(91±15) vs.(107±19)g/L](P<0.05).Visual analogue pain scale before and after UAE in 29 patients with dysmenorrheal were (3.3±0.7) and (0.9±1.0) before and after embolization respectively.The dysmenorrheal symptom scores were (14.4±2.8) and (4.4±5.4) respectively.Uterine volume [(266.2±122.7)vs.(174.3±88.0)cm3] were significantly decreased(P<0.05)，and average shrink was (35.8±17.6)%.The volume of dominant adenoma [(55.2±61.0)vs.(40.0±60.4)cm3] was also decreased significantly(P<0.05)，and average shrink was (45.2±25.2)%.The major side effect was transient post-embolization syndrome.The ovary function was not significantly altered.The restore menstrual time were (24.9±9.7) days，and the return to normal life time was (3.6±2.0) weeks，and the hospital stay was(2.4±1.2) days.

Conclusions：Uterine artery embolization with danazol alginate microspheres in patients with adenomyosis is safe and effective in short term observation.

Danazol alginate microsphere； Uterine artery embolization； Adenomyosis

2017-01-12；

2017-03-13

國家十二五科技支撐項目(2014BAI05B03)

李源，男，四川南充人，博士生，主治醫師，婦產科專業.(*

)