重組組織型纖溶酶原激活藥靜脈溶栓治療發病4.5 h內急性腦梗死的療效和安全性

曹朝陽，李 明，朱新建，趙麗君，龍 泳

?

論 著

重組組織型纖溶酶原激活藥靜脈溶栓治療發病4.5 h內急性腦梗死的療效和安全性

曹朝陽1，李 明1，朱新建1，趙麗君1，龍 泳2

目的 觀察重組組織型纖溶酶原激活藥(rt-PA)靜脈溶栓治療發病4.5 h內急性腦梗死的療效和安全性。方法 選擇2012-07至2016-09武警北京總隊醫院收治的發病在4.5 h內急性腦梗死患者81例，根據患者及家屬意愿分為溶栓組和對照組，溶栓組 58 例給予rt-PA 0.9 mg/kg靜脈溶栓；對照組23 例采用抗血小板聚集藥物等治療；比較溶栓和常規治療前和治療后24 h、7 d及14 d 美國國立衛生研究院卒中量表 (NIHSS) 評分并記錄不良反應。結果 溶栓組治療后 24 h、7 d 及 14 d 時，NIHSS 評分較溶栓前及對照組均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.05)。溶栓組臨床總有效率為86.21%，對照組為52.17%。溶栓組腦出血發生率為10.34%，其中癥狀性腦出血發生率3.45%；對照組腦出血發生率8.69%，其中癥狀性腦出血發生率4.35%。溶栓組和對照組病死率分別為5.17%和8.69%，差別無統計學意義(P=0.587)。結論 急性腦梗死患者4.5 h 內給予rt-PA 靜脈溶栓治療較常規治療有效。

重組組織型纖溶酶原激活劑; 靜脈溶栓; 腦梗死;

目前，腦梗死仍以高發病率、高病死率、高致殘率嚴重危害著人類的健康，時間窗內采用重組組織型纖溶酶原激活藥(recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA) 進行靜脈溶栓，能有效改善急性缺血性卒中患者的預后[1]。2012年，ECASSⅢ臨床試驗證實，rt-PA溶栓時間窗從3 h擴大到4.5 h安全有效，并可使更多腦梗死患者受益[2]。本研究旨在觀察rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死發病 4.5 h內的療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012-07至2016-09武警北京總隊醫院卒中單元收治的發病4.5 h內且無溶栓禁忌證的急性腦梗死患者，共計81例。診斷標準按照中國急性缺血性腦卒中2010年診治指南[3]：(1)急性起病；(2)局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；(3)癥狀和體征持續數小時以上；(4)腦CT或MRI排除腦出血和其他病變；(5)腦CT或MRI有責任梗死病灶。本研究按照患者或家屬是否同意溶栓治療進行分組，同意溶栓治療的58例，列入溶栓組；不同意溶栓治療的23例，列入對照組。兩組在性別、年齡、發病時間、梗死部位、NIHSS評分和基礎疾病方面比較，差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組發病4.5 h內急性腦梗死患者基本情況 ；%)]

1.2 治療方案 溶栓組患者收入卒中單元實施監護，采用德國勃林格殷格翰公司生產的愛通立(rt-PA)，按患者體重給予0.9 mg/kg，最大量不超過

90 mg。10%劑量1 min內靜脈推注，剩余90%劑量靜脈滴注持續60 min。溶栓結束后通過靜脈給予依達拉奉、 馬來酸桂哌齊特等藥物治療。 對照組根據病情給予脫水、抗血小板聚集、降纖、擴張血管、保護及營養腦細胞等常規藥物及早期康復治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評定 采用NIHSS評分，分別記錄溶栓后24 h、7 d、14 d的分值進行療效判定，通過公式 (治療后-治療前)/治療前×100% 計算。療效判定：(1)基本治愈，功能缺損評分減少91%～100%；(2)顯著進步，功能缺損評分減少46%～90%；(3)進步，功能缺損評分減少18%～45%；(4)無變化，功能缺損評分減少0%～17%；(5)惡化，功能缺損評分增加；(6)死亡。總有效率(%)=(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數×100%。

1.3.2 日常生活能力評定 采用Barthel指數評價兩組在治療開始后24 h、7 d、14 d和 90 d的日常生活能力：基本完全治愈，≥95分；輕度依賴，75～94分；中度依賴，50～74分；嚴重致殘，<50分。

1.3.3 不良反應及并發癥 主要包括有無顱內出血(癥狀性、無癥狀性)、消化道出血、血尿、皮膚黏膜及牙齦出血等。其中癥狀性顱內出血[4](symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH) 定義為：CT證實的ICH并與患者臨床癥狀惡化有相關性，NIHSS評分增加4分或以上的顱內出血。

2 結 果

2.1 治療前后NIHSS評分比較 從發病到溶栓治療時間84～390 min，平均(228.6±45.8)min。溶栓組和對照組在治療后24 h、7 d和14 d，NIHSS評分均顯著降低；在溶栓后24 h、7 d和14 d，溶栓組的NIHSS評分均低于對照組，差異有統計學意義(表2)。

表2 兩組發病4.5 h內急性腦梗死治療前后NIHSS評分比較 ±s)

2.2 溶栓組與對照組臨床療效比較 溶栓組基本治愈23例(39.65%)，顯著進步14例(24.14%)，進步13例(22.41%)，無效3例(5.17%)，惡化2例(3.45%)，死亡3例(5.17%)，總有效率為86.21%；對照組基本治愈3例(13.04%)，顯著進步3例(13.04%)，進步6例(26.09%)，無效6例(26.09%)，惡化3例(13.04%)，死亡2例(8.69%)，總有效率為52.17%；溶栓組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=10.624，P<0.05)。

2.3 隨訪BI評分比較 所有患者于發病后90 d進行了隨訪，溶栓組BI評分<50分的比例低于對照組，差異有統計學意義(表3)。

表3 兩組4.5 h內急性腦梗死患者隨訪90 d 日常生活能力比較 (n;%)

2.4 不良反應 溶栓組共發生不良反應12例，發生率20.69%，其中顱內出血6例(10.34%)，應激性潰瘍出血2例，牙齦出血2例，血尿和黏膜出血各1例。顱內出血中，3例無癥狀性出血，經治療14 d后復查頭顱CT出血吸收；2例癥狀性腦出血(3.45%)，最終形成腦疝死亡。對照組共發生不良反應4例，發生率17.39%，其中顱內出血2例(8.69%)，應激性潰瘍出血2例。顱內出血中，1例無癥狀性出血，經治療14 d后復查頭顱CT出血吸收；1例癥狀性腦出血(4.35%)，最終形成腦疝死亡。兩組總的不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P=0.223)。

3 討 論

武警北京總隊醫院2012-07成立卒中病房以來，與地方120急救、急診科共同組成了綠色通道開展發病4.5 h內急性腦梗死靜脈溶栓治療，至2016-09共收治急性腦梗死患者468例，完成靜脈溶栓58例，溶栓率12.39%。患者到醫院至用藥時間(door-to-needle time, DNT)控制在60 min內，比國家“十一五”登記數據庫報道1.23%的溶栓率及116 min 的DNT均明顯提高[5]，得益于綠色通道有效開通和溶栓時間窗的延長。

本研究顯示，溶栓組在治療24 h的NIHSS評分明顯優于對照組，提示rt-PA靜脈溶栓能有效恢復發病4.5 h內急性腦梗死患者的血流，早期神經功能癥狀改善意味著閉塞血管的再通并獲得再灌注[6]。治療14 d時治療組有效率、基本治愈率均高于對照組；充分說明rt-PA靜脈溶栓治療發病4.5 h內急性腦梗死明確有效。發病后90 d隨訪時日常生活能力評定顯示，基本完全治愈，治療組41.3%，對照組21.7%；嚴重致殘治療組13.8%，對照組39.1%，提示有效降低患者的致殘率及致殘程度。

腦出血是溶栓治療急性腦梗死早期最危險的并發癥。國外大型臨床試驗中溶栓后腦出血性轉化發生率為2.4%～10.9%[7]，癥狀性出血轉化率為6.4%[8]，本研究溶栓組出血轉化率為10.34%，癥狀性出血轉化率為3.45%，出血性轉化率與國外報道基本相符，癥狀性出血轉化率低于國外報道，與對照組出血轉化率8.69%，癥狀性出血轉化率4.35%相比差異無統計學意義。治療組出現應激性潰瘍出血2例，經抑酸、保護胃黏膜治療后痊愈，牙齦出血2例，血尿、皮膚黏膜出血各1例，對癥處理即治愈，無過敏病例。本研究顯示rt-PA靜脈溶栓治療發病4.5 h內急性腦梗死是安全的。

閉塞腦動脈再通后再閉塞也是靜脈溶栓的并發癥，本研究發生5例，采用依達拉奉、馬來酸桂哌齊特注射液清除氧自由基、擴張血管等治療，3例癥狀緩解，2例癥狀未有效緩解。本研究顯示，溶栓組死亡3例(5.17%)，對照組死亡2例(8.69%)，病死率有所減低，但無統計學意義。死亡原因為大血管閉塞靜脈溶栓無效，或癥狀性腦出血導致惡性顱高壓。研究表明，對于臨床表現高度提示可能存在大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，通過多模式CT或MR檢查，一旦明確存在大血管閉塞及缺血半暗帶，應積極采取動脈溶栓、取栓血管內治療，有助于改善急性缺血性卒中患者的臨床效果[9]。

本研究盡管收集了2012年至2016年武警北京總隊醫院卒中單元收治的全部急性腦梗死患者，但樣本量仍然偏少，且未采用隨機對照，有可能影響結論，但從臨床觀察rt-PA靜脈溶栓治療發病4.5 h急性腦梗死確實安全、有效，值得臨床推廣。對于靜脈溶栓后如何有效預防再灌注損傷和血管再閉塞、標準的rt-PA靜脈溶栓聯合動脈溶栓、取栓治療，還需深入研究探討，以期最大程度降低患者的病死率。

[1] Broderick J P, Palesch Y Y, Denmehuk A M,etal. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke [J]. N Engl J Med, 2013, 368(10): 893-903.

[2] Ia Rose F R, Khoury J, Kissela B M,etal. Eligibility for intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator with a population the effect of the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) Ⅲ TRIAL [J]. Stroke, 2012, 43(6):1591-1595.

[3] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J]. 中華神經科雜志, 2012, 43(2):146-152.

[4] 歐陽取平,安 婷. rt-PA 靜脈溶栓治療50 例急性腦梗死療效及安全性分析[J]. 腦與神經疾病雜志,2014,22(3):206-209.

[5] Wang Y, Liao X, Zhao X,etal. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China: analysis of the results from the Chinese Nation Stroke Registry (CNSR) [J]. Stroke, 2011, 42(7): 1658-1664

[6] Kharitonova T, Mikulik R, Roine R O,etal. Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke[J]. Stroke, 2011, 42(6):1638-1643.

[7] Wahlgren N，Ahmed N，Davalos A，etal. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST) : an observation study[J].Lancet，2007, 369(9558): 275-282.

[8] Seet R C, Rabinstein A A. Symptomatic intracranial hemorrhage following intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: a critical review of case definitions [J]. Cerebrovasc Dis,2012,34(2):106-114.

[9] 姜 超,徐 俊,陳蓓蕾,等.急性缺血性卒中動脈溶栓和取栓治療的研究進展[J]. 中國卒中雜志, 2016, 11(2)：121-125.

(2017-01-20收稿 2017-04-02修回)

(責任編輯 武建虎)

Study on the Efficacy and side effects of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA) intravenous thrombolysis on acute cerebral infarction within 4.5 h

CAO Zhaoyang1, LI Ming1, ZHU Xinjian1, ZHAO Lijun1，and LONG Yong2.

1.Department of Neurology, Beijing Municipal Crops Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100027, China; 2. Department of Epidemiology，the Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China

Objective To explore the clinical efficiency and safety of recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) intravenous thrombolysis for patients within 4.5 hous of acute cerebral infarction onset.Methods Eighty-one patients with acute cerebral infarction within four and a half hours of onset were chosen and divided into the thrombolysis group and control group. The thrombolysis group was given rt-PA 0.9 mg/kg intravenous thrombolysis while the control group received conventional treatments such as antiplatelet aggregation．The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores were compared before treatment and after treatment of 24 hours，7 days and 14 days，and adverse reactions were recorded.Results NIHSS scores were significantly reduced in the thrombolysis group after 24 h，7 d and 14 d of treatment, and there was significant difference between the thrombolysis group and the control group (P<0.05) .The total clinical effective rate was 86.21% in the thrombolysis group, but was 52.17% in the control group. The intracerebral hemorrhage rate in the thrombolysis group was 10.34% and symptomatic intracerebral hemorrhage rate was 3.45%, but they were 8.69% and 4.35% respectively in the control group. Thrombolysis fatality in the thrombolysis group was 5.17% compared with 8.69% in the control group(P=0.587).Conclusions Rt-PA intravenous thrombolysis within 4.5h of cerebral infarction is more effective than conventional treatments.

recombinant tissue type plasminogen activator(rt-PA ); intravenous thrombolysis;cerebral infarction

曹朝陽，碩士，主任醫師。

1.100027, 武警北京總隊醫院神經內科；2.710032 西安, 第四軍醫大學軍隊流行病學教研室

龍 泳, E-mail: longyong@fmmu.edu.cn

R743.32