炎癥因子與糖尿病腎病的關系及中醫藥防治進展

陳勇　施紅

摘要：近年來，炎癥反應在糖尿病及其并發癥發病機制中的作用引起了人們的普遍關注，研究發現糖尿病腎病是一種炎癥性疾病。許多炎癥因子如腫瘤壞死因子-α、趨化因子、白細胞介素、黏附分子等與糖尿病腎病的發生發展密切相關。本文重點就炎癥因子在糖尿病腎病中的作用進行綜述，以期為糖尿病腎病的臨床治療提供新的更為有效的診治手段。

關鍵詞：糖尿病；糖尿病腎病；炎癥因子

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2017）03-0083-03

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（diabetesmellitu，DM）重要的微血管并發癥，現已成為終末期腎衰竭和糖尿病患者死亡的重要原因之一。然而目前為止，即使采取綜合治療將血糖、血脂、血壓等指標均控制在理想的范圍，也不能完全阻止DN的發生和發展。目前糖尿病腎病的發病機理尚未完全闡明，研究證明，在糖代謝紊亂、異常腎血流動力學等的作用下，隨著炎癥的長期發展，導致腎臟腎小球血管的一系列改變而引發糖尿病腎病。而在此炎癥反應過程中生成的炎癥因子是炎性損傷的重要因素，糖尿病腎病的發生發展與這些炎癥因子密切相關。對于這些在糖尿病腎病中發揮重要作用的關鍵炎癥因子本文綜述如下。

1糖尿病腎病炎癥因子致病機制

糖尿病腎病是糖尿病全身微血管病變在腎臟的表現，其早期癥狀表現為微量蛋白尿，病理表現為腎小球肥大及系膜基質增生，繼而發展為腎小球纖維化和硬化。實驗研究表明，腎小球硬化指數與巨噬細胞的浸潤程度呈正相關，炎癥因子表達增多可促進炎性巨噬細胞的浸潤，最終導致腎小球基膜產生增多，加速腎小球硬化進程。另外，近年來研究發現，糖尿病腎病的病情進展可通過激活炎癥因子介導的多種信號轉導通路來調控。

2炎癥因子與糖尿病腎病

隨著對糖尿病腎病發病機制的進一步研究，發現在DN的發生和發展中，趨化因子、腫瘤壞死因子-α、黏附分子及白細胞介素等炎性細胞因子都起著重要作用。

2.1腫瘤壞死因子-α（TNF-α） TNF-α主要由單核細胞、巨噬細胞和T細胞產生，與全身炎癥有關。糖尿病的高血糖狀態下，非酶糖基化終末產物的形成、血流動力學改變及代謝紊亂等因素均可刺激腎臟局部釋放TNF-α。TNF-α不僅直接損害腎小球系膜細胞和上皮細胞，而且促使過氧化物生成增加，對腎小球及腎間質造成損傷，引起蛋白尿的產生，TNF—d升高的水平可以用來判斷DN進展程度。TNF-α可促進淋巴細胞趨化因子的形成，促進DN的炎癥過程。實驗顯示，給予TNF-α抑制劑英夫利昔治療后DN大鼠的尿白蛋白排泄率顯著降低。

2.2單核細胞趨化因子-1（MCP-1） MCP-1是單核細胞最強的趨化因子，在腎臟可由腎小管上皮細胞、系膜細胞產生，在糖尿病腎病中表達上調，是導致糖尿病腎病慢性炎性反應的重要原因。大量表達的MCP-1介導單核巨噬細胞在腎臟的募集和浸潤，加速腎間質纖維化和腎小球硬化，對糖尿病腎病的發生與發展起著極其重要的作用。周旭等研究證明尿MCP-1可以較早反映DN早期腎功能的變化，并且增高程度與DN發展一致。

2.3白介素-6（IL-6） IL-6是具有多種生物學活性的細胞因子，主要由單核巨噬細胞、血管內皮細胞、角質細胞等多種細胞產生，在免疫和炎癥反應中發揮著重要作用。IL-6通過旁分泌或自分泌形式與腎小球系膜細胞上的IL-6受體結合，刺激細胞外基質的產生和腎小球系膜的增殖，引起腎小球硬化癥，進而導致糖尿病腎病的發生、發展。在DM動物模型中腎小球內IL-6表達明顯升高，并且同尿白蛋白排泄率（UAER）及β₂微球蛋白（β₂-MG）呈正相關。鄒新蓉等研究表明，DN模型大鼠血清IL-6水平明顯升高，且與腎小球基底膜厚度具有相關性。

2.4細胞間黏附分子-1（ICAM-1） ICAM-1屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成員，是介導黏附反應重要的一個黏附分子，通過與血管內皮細胞表面上的特異性受體結合，發揮其生物學活性，促進炎癥和免疫反應。ICAM-1可促進白細胞與血管內皮細胞的黏附及滲出，擴大炎癥反應，造成血管病變，導致組織器官發生病理生理的改變。在糖尿病腎臟中，高表達的ICAM一1可促使單核巨噬細胞在腎臟浸潤，介導單核/巨噬細胞、淋巴細胞和內皮細胞黏附，使炎性細胞游走到腎臟組織，產生細胞因子，增強白細胞的黏附，加重血管內皮細胞的損傷，造成血管通透性增加，蛋白漏出形成蛋白尿，并引起細胞外基質沉積，腎小管間質和腎小球纖維化。

3中醫藥對糖尿病腎病的防治研究

在中醫理論中，DN屬于中醫學消渴病繼發的“尿濁”、“水腫”、“下消”或“腎消病”等范疇。隨著DN炎癥機制的研究，抗炎成為治療DN的一個有效途徑。

3.1中藥復方 馮天保等采用益氣養陰、祛瘀生新之復方糖腎安治療DN患者30例，并與單用西藥常規治療15例對照，結果發現治療后治療組總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。治療后治療組TNF-α、IL-6、hs-CRP較治療前顯著下降（P<0.05或0.01），且治療組下降程度明顯優于對照組。提示在西藥治療的基礎上加用中藥能有效提高臨床療效，降低DN患者血中炎癥因子的含量，改善DN患者的微炎癥狀態，從而阻止DN病情發展。周家俊等證明補腎活血祛風方（生黃芪、熟地、丹參、補骨脂、水蛭、制半夏、青風藤）與ARB類藥物合用能夠顯著降低脾腎氣虛兼痰瘀型Ⅳ、Ⅴ期DN患者尿MCP-1，減輕尿蛋白，并改善腎功能。

3.2中藥提取物 李敬等研究發現丹參酮可以降低DN患者TNF-α、IL-6水平，糾正DN患者的高凝狀態，延緩DN進程，改善預后。Tzeng等實驗發現，花姜酮能夠顯著改善DN腎組織的組織學結構，減少ICAM-1、TNF-α、IL-1、IL-6的表達，減輕腎纖維化。

3.3石斛合劑治療糖尿病研究 石斛合劑由石斛、黃芪、丹參、五味子、葛根、知母、生地黃、地龍等中藥組成。該方藥具有養陰益氣、潤燥清熱、補腎活血通絡的功效，符合中醫藥治療糖尿病的原則。前期研究表明：該制劑具有顯著降低高血糖造模動物的血糖，其綜合療效優于或等于優降糖和二甲雙胍；具有顯著降低衰老大鼠的血糖、血脂、血粘度，提高SOD，降低MDA，以及保護和修復胰島組織結構，促進胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性；具有改善糖尿病大鼠腎功能，減輕腎臟病理損傷，延緩其糖尿病腎病的進展。

4展望

隨著糖尿病發病率日漸增多，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要原因，探索DN發病機制和有效治療途徑刻不容緩。在機體的炎癥調節網絡中，炎癥的產生與發揮作用，主要是通過影響信號轉導元件中起關鍵調節作用的基因，從而改變炎癥相關下游效應蛋白的表達及活性，進而參與DN的炎癥進程。深入研究炎癥因子及信號轉導通路機制，積極運用現代科學技術與科研方法，從分子水平揭示中醫藥治療DN的機理，為DN的臨床治療提供新的途徑。

（收稿日期：2016-11-28）