運動誘導心肌保護作用的分子機制闡述

張旭

摘 要 目前已知的關于運動誘導的心肌保護作用機制包括以下幾個方面：運動誘導熱休克蛋白的產生，運動增加心肌抗氧化能力，運動激活內質網應激蛋白的表達，運動使冠狀動脈發生了解剖與生理上的變化，運動促進一氧化氮的生成，運動與心臟線粒體的適應性變化，運動激活了細胞自噬，運動改善了肌膜與線粒體上ATP敏感性鉀離子通道的功能。但是目前尚不清楚哪種機制對于運動誘發的心肌保護，發揮至關重要的保護作用。目前大多數的研究集中在細胞膜KATP通道，NO的合成和線粒體適應性變化這三個方面，雖然其他機制也參與了心肌保護作用，但并沒有受到廣泛的研究。本文在不考慮血液與自主神經系統重要適應性變化的情況下討論上述心肌保護機制的最新研究成果。我們認為更好地了解運動誘發心肌保護現象的分子生物學機制，將有助于研發更有效的治療方案。

關鍵詞 運動誘導 心肌保護 分子機制 闡述

中圖分類號：G804.2 文獻標識碼：A

1運動誘導心肌熱休克蛋白的表達

人們普遍認為運動能增加心肌熱休克蛋白（HSP）的表達。洛克等人對大量急性運動對心肌熱休克蛋白表達變化的研究結果顯示在急性運動開始后的30–60min后熱休克蛋白在大鼠心肌中開始表達。目前關于運動與心肌熱休克蛋白表達的機制聯系尚不明確。然而運動產生的各種應激條件，包括熱應激、缺氧、細胞內pH值降低，反應性氧和反應性氮（ROS和RNS）的產生，細胞內葡萄糖與糖原儲備減少，細胞質中鈣離子濃度升高與心肌細胞的拉長都可以促進心肌熱休克蛋白（HSP）的升高。通過對熱休克蛋白（HSP70）家族的進一步研究，發現了一些熱休克蛋白如HSP10、HSP40、HSP60和HSP90在運動誘導的心肌保護中扮演關鍵角色。已知熱休克蛋白（HSP72）在心肌缺血的情況下可以保證線粒體的正常功能，保護細胞心肌，避免心肌細胞發生凋亡。盡管運動誘導了熱休克蛋白HSP72的產生，但仍有部分研究證明運動誘導的心肌保護現象與熱休克蛋白家族的產生無關。Hamilton等人提出在運動誘導的心肌保護作用中MnSOD扮演關鍵的角色，發揮作用，而不是表達升高的熱休克蛋白（HSP72）。Quindry等人的研究同樣證明了，在心肌缺血再灌注損傷中，心肌保護現象與熱休克蛋白家族的生成無關。以上研究提示我們，運動對心肌的保護作用可能存在多種信號通路。

2運動與心肌的抗氧化能力

細胞內存在著復雜的抗氧化系統（酶類和非酶類），他們通過協同作用保護細胞或組織免受體內氧自由基的傷害。機體內最有效的抗氧化酶包括，谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶與超氧化物歧化酶；而非酶類抗氧化劑包括：維生素C、維生素E與硫醇抗氧化劑（谷胱甘肽，硫氧還蛋白）。其中任一抗氧化劑均與體內產生的氧化物反應，來產生更少的對機體有害的物質。超氧化物歧化酶通過促進超氧化物與氧產生的自由基的發生歧化作用來保護細胞。而谷胱甘肽過氧化物酶通過減少谷胱甘肽，減少H2O2轉化成氧化谷胱甘肽和水來保護細胞免受自由基的損傷。谷胱甘肽在機體中還可以去除氧自由基，促進維生素C、維生素E的循環利用。過氧化氫酶將過氧化物（H2O2）轉化為水與氧氣，保護細胞。運動對心肌細胞抗氧化酶活動的影響已經得到了大量研究，然而卻得到多種不同的結論，例如一些研究表明，運動提高了谷胱甘肽過氧化物酶的活性，另一些研究則顯示沒有變化，類似的情況還發生在心肌過氧化氫酶的研究結果上。目前雖然沒有關于這種現象的統一解釋，但是我們認為可能是由于不同的運動方案導致的（不同的運動強度與時間）結果差異。將心肌保護與運動聯系起來的直接證據是超氧化物歧化酶（SOD）。運動會導致SOD活性的提高已經成為大家的一個共識，即使是短時的耐力運動也會導致SOD活性的快速上升。經研究發現沉默MnSOD基因導致，運動誘導的心肌保護作用消失。例如，Yamashita等人報道，抑制運動導致的MnSOD濃度升高，會使心肌保護作用消失。與Hamilton等人的發現一致，他們推論MnSOD在心肌缺血再灌注損傷導致的心律不齊中扮演關鍵作用。相反的是，Lennon等人報道，運動導致的MnSOD水平升高，在心肌頓抑中并不發揮關鍵作用，有可能是運動導致的心肌保護在心肌頓抑中的作用不同于心率失調與心肌梗死。

3心臟側支循環

運動誘發冠狀動脈的適應過程有兩個方面：（1）新生毛細血管的生成，這是毛細管網的擴張形成新血管的過程，并且發生在毛細血管與小阻力動脈上，但不在大動脈上發生，（2）動脈生成，是已有血管容積的擴大。

新生毛細血管的生成：據推測，耐力運動既通過刺激已存在的內皮細胞的分化又通過刺激骨髓來源的內皮祖細胞和單核細胞或巨噬細胞衍生的血管生成細胞來實現血管生成作用；一些報道表明體育活動提高了正常人與心腦血管病人內皮祖細胞的動員。事實上，新生血管的生成受到血管生長因子平衡的調控（2）動脈生成：運動訓練可以增加大動脈、小動脈以及動脈導管的直徑。運動誘發毛細血管的另一個改變就是開啟與維持動脈生成作用。動物實驗與臨床觀察證實了運動訓練與毛細血管直徑增大的聯系。一項研究表明，8周的訓練計劃增加了慢性冠狀動脈綜合征（左心室射血分數低于40%）低劑量強心劑的釋放。這意味著短期運動可以提高缺血性心肌病病人的生活質量，通過輕度到中度的體育活動增加左心室收縮能力。此外8位患有冠心病和心絞痛的患者完成了11-15周的耐力運動。心率與動脈收縮壓在運動后心絞痛閾值升高，提示運動中心肌最大供氧量提高。

4環氧化酶—Ⅱ與心肌保護現象

心肌抵抗缺血的預處理包括兩個階段：第一階段，從缺血的刺激開始，維持2—3個小時，主要是腺苷與緩激肽的釋放。第二階段，從運動后12小時開始，維持3-4天。（下轉第126頁）（上接第124頁）這一階段包括多種信號通路的激活，包括心肌環氧化酶—Ⅱ與iNOS，在心肌缺血再灌注損傷中保護心肌收到損害。與缺血預處理一樣，不管是短期還是長期的運動干預都可以產生同樣的心肌保護作用，對抗再灌注損傷。在運動與缺血預適應中，環氧化酶—Ⅱ與iNOS一樣在第二階段發揮抵抗心肌梗死與心肌頓抑的重要作用。

5運動與內質網應激蛋白

另一個心肌保護作用機制的候選解釋是內質網應激蛋白。在心肌缺血再灌注損傷中，內質網應激蛋白通過調控胞質鈣離子與折疊蛋白保護細胞的合成代謝。在心肌缺血再灌注損傷中，內質網蛋白功能的缺失會導致線粒體依賴與非線粒體依賴的細胞死亡。最重要的兩種應激蛋白是Grp78和Grp94，它們屬于熱休克蛋白家族，在氧化應激與鈣負荷超載時過表達。Martindale等人發現在心肌缺血再灌注損傷中蛋白不折疊被激活，導致Grp78和Grp94表達升高，減少細胞凋亡現象的發生。在心肌缺血再灌注損傷中應激蛋白過表達保護內質網抵抗缺血再灌注損傷侵襲。然而在短期運動干預中沒有發現內質網應激蛋白的升高，提示，短期運動誘導的心肌保護現象可能與內質網應激蛋白的產生有關。

6運動與自噬

自噬在真核生物中普遍發生，是一種動態的過程。自噬幫助維持細胞合成與分解的平衡。自噬分為三個階段，一，自噬泡的形成；二，自噬泡與溶酶體融合形成自噬溶酶體；三，自噬溶酶體中的底物被降解。自噬在能量供應緊急情況下將細胞內受損的細胞器與錯誤折疊的蛋白降解為氨基酸的過程中發揮關鍵作用。簡單來說，自噬在細胞能量短缺的情況下，可以降解蛋白滿足合成作用的需要。運動誘導的自噬功能提高可以降低多種慢性疾病的發病率。心肌在缺血環境中維持正常功能有自噬過程的參與。

7討論

我們認為運動誘導的心肌保護現象涉及多種信號通路與機制，在探討運動對心肌保護作用時，從多個方面綜合考慮比較更科學、客觀，相應的研究機制還需要更深層次的研究。

參考文獻

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[2] 李宏偉，王保平.運動預適應與心肌細胞的保護[J].中國組織工程研究與臨床康復，2008，（24）：4740-4744.