妊娠期梅毒治療藥物對妊娠結局和新生兒預后的影響研究

李素文 楊淑嶺 孫麗娟 蘇立

·論著·

妊娠期梅毒治療藥物對妊娠結局和新生兒預后的影響研究

李素文 楊淑嶺 孫麗娟 蘇立

目的 通過比較芐星青霉素與頭孢曲松治療妊娠期梅毒的效果，觀察其妊娠結局及新生兒預后比較，為治療妊娠期梅毒提供更佳治療方案。方法 將孕早期及中期確診妊娠期梅毒患者187例，隨機分為試驗組85例和對照組102例，孕婦年齡、文化程度、胎次、丈夫感染情況以及RPR滴度無差異，試驗組給予頭孢曲松1.0 g，1次/d，肌內注射，共10 d治療，對照組給予芐星青霉素240萬U，分兩部分給予臀部肌內注射，每周1次，連續3周為1個療程治療，孕晚期重復治療1個療程。從足月、早產及死胎、死產及新生兒窒息情況觀察2組妊娠結局；從新生兒出生后RPR滴度了解新生兒預后；隨訪其3個月、6個月、12個月、18個月變化,了解其梅毒抗體轉陰情況。結果 2組在妊娠結局如早產、死胎及新生兒窒息發生率上差異無統計學意義(P>0.05)，嬰兒梅毒抗體轉陰上差異無統計學意義(P>0.05)，經積極治療后無死胎發生。結論 頭孢曲松鈉和青霉素具有對妊娠梅毒同樣的治療效果。

妊娠期梅毒；芐星青霉素；頭孢曲松；RPR

我國目前全面開展乙肝、梅毒及艾滋病的母嬰阻斷工作，乙肝疫苗及乙型肝炎人免疫球蛋白的免費工程，使乙肝母嬰傳播得到了有效控制，但是，當前我國艾滋病、梅毒疫情嚴峻，性傳播成為最主要的傳播途徑，育齡女性感染比例和人數不斷上升，預防母嬰傳播工作面臨挑戰。同時，由于工作覆蓋面有限、孕產婦檢測確診時間晚、干預措施不規范、服務能力薄弱和流動人口管理滯后等問題，近年來我國艾滋病母嬰傳播率下降緩慢、先天梅毒報告發病率仍處于較高水平。梅毒是由梅毒螺旋體感染引起的一種全身性慢性疾病，主要傳播途徑是通過性傳染，嚴重危害人類健康，在我國梅毒的發病率的上升速度遠遠大于淋病、尖銳濕疣等其他性傳播疾病，梅毒現已成為我國公共衛生的嚴重問題之一[1]。妊娠合并梅毒感染的發病率也逐年遞增，目前妊娠梅毒已成為我國不可忽視的公共衛生問題，其危害極大，嚴重影響孕婦安全，還可引起流產、早產、死胎及先天性梅毒等不良妊娠結局[1]。青霉素一直是治療梅毒最有效、最普遍的藥物，且不會產生耐藥，廣泛用于臨床。但臨床上常有青霉素過敏患者，對患有梅毒且青霉素過敏患者頭孢曲松是一個有效的替代治療。我們對妊娠期梅毒給予頭孢曲松治療，臨床效果顯著，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市第五醫院和保定市第二醫院婦產科2008至2014年來就診的孕早期及中期確診妊娠期梅毒患者187例，隨機分為試驗組85例和對照組102例。其中試驗組85例，首次治療孕周7～12周30例(35.3%)，12～20周32例(37.6%)，20～28周23例(27.1%)；初產婦45例(53%)，經產婦40例(47%)，其中不良孕產史(有2次以上的自然流產、死胎、早產、死產)3例。年齡18～39歲，平均年齡(25．29±4．15)歲；大學本科及以上水平9例(10.6%)，大專15例(17.6%)，高中及初中45例(52.9%)，小學文化15例(17.6%)，文盲1例(1.1%)；干部及職員5例(5.8%)，個體人員15例(17.6%)，家庭主婦30例(35.3%)，務農35例(41.1%)；夫妻雙方感染28例(32.9%)，丈夫陰性45例(53%)，丈夫結果不詳12例(14.1%)；RPR 1∶64陽性3例(3.5%)，RPR 1∶32陽性13例(15.3%)，RPR 1∶16 陽性26例(30.5%)RPR1∶8陽性22例(25.8%)，RPR 1∶4陽性13例(15.3%)≤1∶2陽性8例(9.4%)；對照組102例，首次治療孕周7～12周37例(36.3%)，12～20周37例(36.3%),20～28周28例(27.5%)；初產婦55例(53.9%)，經產婦47例(46.1%)，其中不良孕產史(有2次以上的自然流產、死胎、早產、死產)4例。對照組年齡20～40歲，平均年齡(25.6±4.2)歲；大學本科及以上水平12例(11.7%)，大專20例(19.6%)，高中及初中50例(52.9%)，小學文化19例(49%)，文盲1例(1.0%)；干部及職員8例(7.8%)，個體人員20例(19.6%)，家庭主婦36例(35.3%)，務農38例(37.2%)；夫妻雙方感染35例(34.3%)，丈夫陰性50例(49%)，丈夫結果不詳17例(16.7%)；RPR 1∶64陽性3例(3.0%)，RPR 1∶32陽性15例(14.7%)，RPR 1∶16 陽性32例(31.3%)，RPR 1∶8陽性26例(25.4%)，RPR 1∶4陽性16例(15.6%)≤1∶2陽性10例(9.8%)。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準 均符合中華醫學會性病學會制定的《妊娠期梅毒診療指南》標準，即(1)孕婦本人或配偶有婚外性行為及梅毒感染史；本人有流產、早產、死胎、死產史或分娩梅毒兒史；(2)具有各期梅毒的臨床特征及表現；(3)梅毒血清學檢查陽性，包括RPR檢查陽性及TPPA確診陽性；(4)新生兒先天性梅毒：①患兒和母親的梅毒血清學檢查結果均為陽性，同時非梅毒螺旋體的滴度持續上升或者高于母體的4 倍；②新生兒的血液在暗視野中也可查出梅毒螺旋體，經暗視野顯微鏡檢查得知，胎盤內有梅毒螺旋體[2]；③肢端掌趾脫皮、斑疹、黏膜損害、肝脾腫大、病理性黃疸、呼吸困難、腹水、梅毒假性麻痹、貧血和血小板減少。上述臨床表現中新生兒出現2個或者兩個以上[3]即可診斷為新生兒先天性梅毒。

1.3 檢驗方法 抽取靜脈血3 ml，取血清做酶聯免疫法行梅毒螺旋體抗體TP診斷，陽性者進一步使用凝集法再做TPPA，仍陽性者，用0.9%氯化鈉溶液將血清做倍比稀釋后再測快速血漿反應素(RPR)梅毒螺旋體抗體TP診斷(酶聯免疫法)，試劑盒由英科新創(廈門)科技有限公司生產；梅毒螺旋體抗體TPPA檢測(凝集法)，試劑盒由日本富士瑞必歐株式會社生產； 梅毒快速血漿反應素RPR診斷，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司生產。

1.4 治療方法 試驗組于孕期發現梅毒陽性后即給予頭孢曲松(臺灣泛生)1.0 g，1次/d，肌內注射，共給藥10 d。對照組于孕期發現梅毒陽性后給予芐星青霉素(華北制藥)240萬U，分兩部分給予臀部肌內注射，每周1次，連續3周為1個療程。為避免吉海反應,治療前3 d給予口服強的松,每次10 mg,3次/d,共3 d。于28周再次給予1個療程治療。于治療后每月復查RPR，觀察2組治療后臨床效果以及妊娠結果。同時新生兒出生時留取靜脈血進行梅毒抗體及RPR滴度檢查，同時隨訪其3個月、6個月、12個月、18個月的變化，了解其梅毒抗體轉陰情況。如果新生兒出生后RPR滴度呈陽性，但滴度小于母親4倍，無先天梅毒臨床表現，給予芐星青霉素每公斤體重5萬U肌內注射，共3次。如果新生兒診斷先天梅毒則給予青霉素5萬U/kg靜脈點滴，每12小時1次，7 d后繼續給予青霉素5萬U/kg，靜脈點滴，每8小時1次，共7 d。

1.5 統計學分析 應用SPSS 12.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 妊娠結局 試驗組足月產80例(94.11%)，早產5例(5.88%)，死胎0例；足月低體重兒7例(8.2%)，新生兒輕度窒息2例(2.3%)，新生兒重度窒息1例(1.2%)。對照組足月產96例(93.33%)，早產6例(6.66%)，死胎0例。足月低體重兒8例(7.8%)，新生兒輕度窒息3例(2.9%)，新生兒重度窒息1例(0.99%)。2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組嬰兒預后比較

表1 2組患者妊娠結局比較 例(%)

2.2.1 2組新生兒情況比較：試驗組產婦新生兒RPR滴度陽性但小于其母4倍62例(72.9%)、RPR陰性21例(24.7%)，先天梅毒兒1例(1.17%)。對照組產婦新生兒RPR滴度陽性但小于其母4倍76例(74.5%)、RPR陰性25例(24.5%)，先天梅毒兒2例(1.96%)。2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組新生兒情況比較 例(%)

2.2.2 2組嬰兒出生后3個月情況比較：試驗組嬰兒RPR滴度≥1∶2陽性1例(1.17%)，嬰兒RPR滴度1∶1陽性10例(11.7%)，嬰兒RPR陰性73例(86%)，嬰兒梅毒抗體陰性1例(1.17%)；對照組嬰兒RPR滴度≥1∶2陽性1例(0.98%)，嬰兒RPR滴度1∶1陽性11例(0.98%)，嬰兒RPR陰性88例(86%)，嬰兒梅毒抗體陰性2例(1.96%)。2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組嬰兒出生后3個月情況比較 例(%)

2.2.3 2組嬰兒出生后6個月情況比較：試驗組嬰兒RPR滴度陽性1例(1.17%)，嬰兒RPR陰性81例(95.3%)，嬰兒梅毒抗體陰性3例(3.5%)；對照組 嬰兒RPR滴度陽性2例(1.96%)，嬰兒RPR陰性95例(93%)，嬰兒梅毒抗體陰性5例(4.9%)；2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組嬰兒出生后6個月情況比較 例(%)

2.2.4 2組嬰兒出生后12個月情況比較：試驗組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性81例(95.3%)；嬰兒梅毒抗體陽性4例(4.7%)；對照組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性96例(94.2%)；嬰兒梅毒抗體陽性6例(5.8%)；2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.2.5 2組嬰兒出生后18個月情況比較：試驗組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性84例(98.8%)；嬰兒梅毒抗體陽性1例(1.2%)；對照組嬰兒RPR均陰性，嬰兒梅毒抗體陰性101例(99%)；嬰兒梅毒抗體陽性1例(1%)；2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表5 2組嬰兒出生后12個月情況比較 例(%)

表6 2組嬰兒出生后18個月情況比較 例(%)

3 討論

梅毒在全世界流行,據世界衛生組織估計，每年全球約有1 200萬新發病例。解放前梅毒在我國廣為流傳，60年代初基本消失，80年代改革開放后，由于人群性觀念改變使性行為日趨開放，而且缺乏有效的預防措施等原因，造成性病流行形勢日益嚴峻。據統計我國1991年報告病例數為1 870例,1995年11 336例,1997年33 668例，梅毒患者發病率呈直線上升。人是梅毒螺旋體唯一的傳染源，主要通過性傳播，少數經血液、接吻、衣物傳播[4]。妊娠合并梅毒患者在妊娠期都可能感染梅毒胎兒。目前妊娠合并梅毒感染的發病率也逐年遞增，我國妊娠期梅毒發病率約2‰～5‰[5,6]，梅毒螺旋體可通過胎盤將病原體傳給胎兒，在胎兒肝肺脾腎上腺等內臟組織中大量繁殖引起流產早產死胎死產，或在分娩時通過軟產道感染新生兒[7]。未經治療的一、二期梅毒孕婦幾乎100%傳播給胎兒，早期潛伏期梅毒孕婦感染胎兒的可能性達80%以上，未經治療的晚期梅毒孕婦感染胎兒的可能性約為30%，晚期潛伏期梅毒孕婦，性接觸已無傳染性，但感染胎兒的可能性仍有10%[8]。梅毒不僅嚴重影響孕產婦及其下一代的健康和生活質量，而且妊娠合并梅毒患者中絕大多數為潛伏期梅毒[9]。考慮其原因：抗生素在我國使用泛濫，同時部分臨床醫師對梅毒疾病的不了解，患者出現梅毒表現，未及時正規治療，導致病情隱匿。目前我國隱性梅毒報告病例數逐年增加，且逐漸取代一期梅毒成為了報告病例中的主要梅毒類型。隱性梅毒無臨床表現，不宜發現，更容易導致母嬰不良結局。2組中均有1例嬰兒梅毒抗體未轉陰，均為其母親孕26周左右發現梅毒，RPR>1∶64陽性，考慮孕婦RPR滴度越高新生兒先天梅毒可能越高，妊娠16～20周后蒼白螺旋體可通過感染胎盤播散到胎兒所有器官，引起肺、肝、脾、胰和骨骼病變而致死胎、死產或早產[10]，妊娠期梅毒早期治療預后較好，所以早發現，早治療，在妊娠期梅毒中起到至關重要的作用。因而在臨床上每個婦產科醫師都熟練應該掌握妊娠期梅毒的診斷以及處理，先天性梅毒的預防和母嬰阻斷還有賴于對梅毒孕婦的積極干預治療，大多數孕婦為潛伏感染，需要進行常規梅毒血清學篩查[11]。在臨床上預防梅毒的母嬰傳播的有效措施包括：(1)對所有接受婚前、孕前保健和孕前檢查的女性進行梅毒預防知識的咨詢和梅毒檢測。(2)為所有初次進行產前檢查的懷孕女性提供梅毒檢測，強調盡可能在妊娠早期內進行檢測。(3)對所有(本次或曾經)發生不良妊娠結局，如晚期流產、死胎、分娩過梅毒樣兒等孕婦進行梅毒檢測。對所有發現梅毒患者都應給予有效、足量、規范治療。

妊娠梅毒進行治療原則為早發現、早治療，目的是阻斷梅毒的垂直傳播，達到臨床和血清均治愈的目的，預防胎兒先天性梅毒的發生[12,13]。妊娠合并梅毒治療方案和非妊娠期梅毒治療方案相似[14]，青霉素是治療梅毒質優價廉的藥物，但臨床常見對青霉素過敏及皮試陽性的患者臨床常見，故其使用存在局限性，且芐星青霉素注射后難以吸收，患者疼痛明顯，有個別患者對其有抵觸情緒。2007年中國疾病預防控制中心發布的《性傳播疾病臨床診療指南》明確，將頭孢曲松列為青霉素的替代性藥物治療早期梅毒、神經梅毒[15]。頭孢曲松是腸道外給藥的抗生素，生物利用度高，血藥濃度高，廣泛分布于各種組織和體液中，可穿過血腦屏障，半衰期在三代頭孢菌素中是較長的，約8 h。在體外研究中，頭孢曲松對梅毒螺旋體的最小抑菌濃度為0.006 μg/ml導致50%的梅毒螺旋體喪失活動能力的頭孢曲松濃度為0.01 μg/ml[16]，其抗菌活性可達24 h，每日1次用藥，方便，易于接受。本試驗187例妊娠期梅毒患者隨機分為試驗組85例和對照組102例，通過對芐星青霉素及頭孢曲松對妊娠期梅毒治療，觀察2組足月產、早產發生率，足月低體重兒及新生兒窒息，2組出生新生兒預后及同時隨訪嬰兒3個月、6個月、12個月、18個月梅毒抗體及RPR情況。2組在妊娠結局如早產、死胎及新生兒窒息發生率上差異無統計學意義(P>0.05)，同時觀察嬰兒梅毒抗體轉陰上，2組也無明顯差異，經積極治療后無死胎的發生。

根據衛生部制定的 《中國預防與控制梅毒規劃(2010～2020年)》，到2015 年底實現全國先天梅毒年報告發病率控制在30/10 萬活產數以下；到 2020 年底實現基本消除先天梅毒的工作目標。孕期積極篩查梅毒，及早治療，可避免先天梅毒的發生，因此在臨床上建議孕期及早建立孕期健康檔案，開展多種形式的健康宣教活動，把孕期梅毒、HIV、乙肝五項等傳染病免費篩查項目，發現妊娠合并傳染病孕產婦，及早歸口管理，使其得到正規治療，避免悲劇發生。青霉素是治療梅毒的首選藥物，但如果對青霉素過敏，我們在臨床上可選用頭孢曲松，頭孢曲松和青霉素具有對妊娠梅毒同樣的治療效果，是臨床醫師又一個治療梅毒的理想藥物。

1 張丹群,張榮蓮,謝為民.頭孢曲松鈉治療妊娠梅毒預防先天性梅毒的臨床研究.中國醫藥指南,2013,11:96-97.

2 魏紅,陳竹,曾義嵐袁,等.抗梅毒治療對妊娠梅毒預后的影響分析.中華實驗和臨床感染病雜志(電子版),2013,4:83-85.

3 熊海燕,譚小平,劉紅桂.妊娠合并梅毒的臨床護理分析．河北醫學,2008,14:123-124.

4 王遠流.妊娠期梅毒感染與母嬰阻斷的研究進展.醫學綜述,2009,15;3767-3769.

5 Hong FC,Liu JB,Feng TJ,et al.Congenital syphilis: an economic evaluation of a prevention program in China.Sex Transm Dis,2010,37:26-31.

6 Zhu L,Qin M,Du L,et al.Maternal and congenital syphilis in Shanghai China.Int J Infect Pis,2010,14:45-48.

7 謝幸，茍文麗主編．婦產科學．第8 版．北京：人民衛生出版社，2013.102．

8 陳涵強,楊斌,張爾泉.52例新生兒梅毒臨床觀察.中華圍產醫學雜志,1999,2:255.

9 董悅.對圍產期功RCH感染篩查的重新評價.中華婦產科雜志,2004,39:725-726.

10 同妙娥，王瑞蓮，張華．妊娠合并梅毒患者妊娠結局及圍生兒梅毒感染情況分析．廣東醫學，2013，34：1415-1416．

11 索慶麗，胡晞江，胡睿，等．武漢市41709 例孕產婦梅毒感染狀況的調查分析.重慶醫學，2013，42：57-58，110．

12 葛慧娟,任亦武.不同孕期驅梅治療方案對圍產結局的影響.中國婦幼保健,2011,26:3519-3520.

13 樊尚榮．梅毒對母兒的影響及圍生期管理硼.中國實用婦科與產科雜志,2011,27:626-628.

14 崔玲．妊娠合并梅毒治療的臨床意義分析．臨床合理用藥，2013，6：85．

15 蔣佩晶，呂艷霞.頭孢曲松治療梅毒研究概述.海峽藥學,2012,1: 94.

16 張丹群,張榮蓮,謝為民,等.頭孢曲松鈉治療妊娠梅毒預防先天性梅毒的臨床研究.中國醫藥指南,2013,11:14.

Effects of therapeutic drugs on pregnancy outcome and neonate’s prognosis in women patients with syphilis at gestational period

LISuwen,YANGShuling,SUNLijuan,etal.

TheFifthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050021,China

Objective To compare the therapeutic effects between benzathine penicillin and ceftriaxone on syphilis during pregnancy to observe pregnancy outcome and neonate’s prognosis in order to provide better therapeutic schedule for women patients with syphilis at gestational period.Methods One hundred and eighty-seven women patients with syphilis at gestational early period and at gestational median period were randomly divided into trail group (n=85) and control group (n=102),and there were no obvious differences in age of pregnant women, education degree, frequency of pregnancy,infectious state of their husbands,RPR titer between two groups. The patients in trial group were treated by intramuscular injection with ceftriaxone 1.0g/day for 10 days,however,the patients in control group were treated by intramuscular injection with benzathine penicillin 2,400,000U/week, for 3 weeks or 6 weeks for women patients with syphilis at gestational late period.The pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia were observed for both groups, and the neonates’ prognoses were evaluated according to RPR titer,following up for 3 months,6 months,12 months,18 months to observe the changes of negative conversion of syphilis antibody.Results There were no significant differences in pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia between two groups (P>0.05),and there were no significant differences in the changes of negative conversion of syphilis antibody between two groups (P>0.05),without fetal death after active treatment for both groups.Conclusion The ceftriaxone and benzathine penicillin have the same therapeutic effects on gestational period syphilis.

syphilis during pregnancy; benzathine penicillin; ceftriaxone; RPR

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.011

050021 河北省石家莊市第五醫院(李素文、楊淑嶺、孫麗娟)；河北省保定市第二醫院(蘇立)

R 759.15

A

1002-7386(2017)14-2124-04

2015-11-27)