阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療IS/TIA致出血并發(fā)癥的Meta分析

田方圓+吳斌+徐珽

[摘要] 目的 對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作引發(fā)出血風(fēng)險進(jìn)行系統(tǒng)評價。 方法 以“缺血性腦卒中”“短暫性腦缺血發(fā)作”“阿司匹林”“氯吡格雷”為檢索詞，計算機(jī)檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，檢索自建庫截至2017年2月。由2位研究人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 共納入15個研究，包括11 200例患者，Meta分析結(jié)果顯示：治療缺血性腦卒中時，聯(lián)合用藥增加消化道出血風(fēng)險（OR = 2.18，95%CI：1.43～3.34，P = 0.0003）。治療短暫性腦缺血發(fā)作/輕型卒中時，聯(lián)合用藥增加輕度出血風(fēng)險（OR = 1.50，95%CI：1.10～2.04，P = 0.01）。 結(jié)論 基于當(dāng)前證據(jù)，長時間應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療短暫性腦缺血發(fā)作時，會增加輕度出血風(fēng)險，長時間聯(lián)合應(yīng)用兩藥治療缺血性腦卒中時，會增加消化道出血風(fēng)險。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的影響，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究予以證實。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中；短暫性腦缺血發(fā)作；出血并發(fā)癥；阿司匹林；氯吡格雷

[中圖分類號] R743.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0123-04

Bleeding complications caused by treatment of Aspirin and Clopidogrel for IS/TIA： a Meta-analysis

TIAN Fangyuan1，2 WU Bin1 XU Ting1

1.Department of Clinical Pharmacy， West China Hospital， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China； 2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China

[Abstract] Objective To systematically assess the bleeding complications caused by treatment of Aspirin and Clopidogrel for ischemic stroke or transient ischemic attack. Methods Taking "ischemic stroke"， "transient ischemic attack"， "Aspirin" and "Clopidogrel" as the search terms to search the database. Databases of PubMed， EMBase， The Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP and WanFang Data were searched from inception to February 2017. Two reviewers independently screened literatures， extracted data and assessed quality of included studies. Then Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results A total of 15 studies involving 11 200 patients were included. The results of Meta-analysis showed that： during the treatment of ischemic stroke， drug combination could increase the risk of gastrointestinal bleeding （OR = 2.18， 95%CI： 1.43-3.34， P = 0.0003）； during the treatment of transient ischemic attack/light stroke， drug combination could increase the risk of mild bleeding （OR = 1.50， 95%CI： 1.10-2.04， P = 0.01）. Conclusion Based on current evidence， long term application of combination of Aspirin and Clopidogrel in the treatment of transient ischemic attack will increase the risk of mild bleeding， long term application of the two drugs in the treatment of ischemic stroke will increase the risk of gastrointestinal bleeding. Due to the impact of quantity and quality of the included studies， the conclusion above still needs carrying out more high-quality studies to confirm.

[Key words] Ischemic stroke； Transient ischemic attack； Bleeding complications； Aspirin； Clopidogrel

腦卒中已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，其致死率和致殘率高居我國第1位、全球第2位[1]。我國每年新發(fā)腦卒中病例約有200萬，約有150萬人死于腦血管病[2-3]。在臨床上，缺血性腦卒中（即腦梗死）占所有腦卒中的80%左右[4]，短暫性腦缺血發(fā)作則被公認(rèn)為腦梗死的第一預(yù)警信號，如未得到及時有效的治療，1/3的患者可進(jìn)展為缺血性腦卒中[5-6]。阿司匹林作為抗血小板藥物是缺血性腦卒中和短暫性腦缺血患者預(yù)防和治療中最常應(yīng)用的藥物[7]，但其臨床獲益有限[8]。近年來，在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷被用于治療缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作。有研究顯示二者聯(lián)用效果顯著[9]，但是臨床上對于兩種藥物聯(lián)用過程中所導(dǎo)致的出血性風(fēng)險與單用阿司匹林差異尚缺乏足夠證據(jù)。因此，本文擬采用Meta分析方法，對已經(jīng)發(fā)表的兩藥聯(lián)用治療缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作并導(dǎo)致出血并發(fā)癥的研究進(jìn)行分析，以期為這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性提供更可靠的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 納入隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象 經(jīng)臨床明確診斷的缺血性腦卒中患者，年齡、性別不限。缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]；短暫性腦缺血發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2016年《中國短暫性腦缺血發(fā)作早期診治指導(dǎo)規(guī)范》[11]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者口服氯吡格雷和阿司匹林，對照組口服阿司匹林或阿司匹林和安慰劑。氯吡格雷、阿司匹林治療開始的時間和劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 藥物在治療過程中導(dǎo)致的出血并發(fā)癥（依據(jù)全球應(yīng)用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑治療冠狀動脈閉塞標(biāo)準(zhǔn)[12]中對出血并發(fā)癥的劃分）：①輕度出血，如皮膚、黏膜、牙齦、鼻出血等；②非致命性中度出血，如顱腦出血、消化道出血；③致命性出血。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不同劑量兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對比；②對出血并發(fā)癥沒有進(jìn)行報道的研究；③樣本量少于100例，因樣本量過少不太可能監(jiān)測出出血并發(fā)癥。

1.2 文獻(xiàn)檢索、篩選及資料提取

以“ischemic stroke”“transient ischemic attack”“Aspirin”“Clopidogrel”為檢索詞，計算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、EMBase，包括主題詞檢索和自由詞檢索；以“缺血性腦卒中”“短暫性腦缺血發(fā)作”“阿司匹林”“氯吡格雷”為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data），檢索時限截至2017年2月。同時手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗評估納入研究的統(tǒng)計異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)置為α = 0.10，同時通過I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如P < 0.1，I2 ≥ 50%，則各研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型分析。對結(jié)果分類變量采用相對危險度（odds ratio，OR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2288篇：其中PubMed 353篇、EMBase 265篇、The Cochrane Library 87篇、CBM 678篇、CNKI 374篇、VIP 280篇和WanFang Data 251篇，初檢剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得1718篇備選文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共15篇[13-27]。

2.2 納入研究基本特征

納入的15個研究中，7個研究[13-19]試驗組為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療缺血性腦卒中，8個研究[20-27]的試驗組為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作或輕型卒中。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險評價

納入的15個研究中，9個研究[15-16，20-23，25-27]對隨機(jī)分配序列進(jìn)行描述，6個研究[15-16，20-23]為多中心試驗，并進(jìn)行分配隱藏，6個研究[15-16，20-23]對受試者、研究者和結(jié)局測量者使用雙盲。納入研究風(fēng)險偏倚見圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 輕度出血

2.4.1.1 缺血性腦卒中 共納入3個研究[14，17-18]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 1.28，95%CI：0.48～3.39，P = 0.62）（圖2）。

2.4.1.2 短暫性腦缺血發(fā)作 共納入8個研究[20-27]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 1.50，95%CI：1.10～2.04，P = 0.01）。亞組分析：當(dāng)用藥時間T≤1個月時，Meta分析結(jié)果顯示，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 1.34， 95%CI：0.48～3.76，P = 0.58）；當(dāng)1個月

2.4.2 消化道出血

缺血性腦卒中共納入4個研究[15-17，19]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.18，95%CI：1.43～3.34，P = 0.0003），應(yīng)用兩藥聯(lián)用發(fā)生消化道出血風(fēng)險要高于阿司匹林單獨使用。亞組分析：當(dāng)用藥時間T≤1個月時，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 1.88， 95%CI：0.51～6.97，P = 0.34）；當(dāng)T≥1年時，Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 2.22，95%CI：1.42～3.48，P = 0.0005）（圖4）。

2.4.3 顱腦出血

缺血性腦卒中共納入3個研究[15-17]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 1.54，95%CI：0.83～2.87，P = 0.17）（圖5）。

2.4.4 致命性出血

短暫性腦缺血發(fā)作共納入3個研究[21-23]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 0.42，95%CI：0.16～1.14，P = 0.09）（圖6）。

3 討論

短暫性腦缺血發(fā)作是缺血性卒中最常見的危險因素，在發(fā)病后1 h內(nèi)最具威脅，必須緊急處理。雖然近期指南仍將阿司匹林抗血小板治療作為治療標(biāo)準(zhǔn)，但是最新的研究[23]和系統(tǒng)評價結(jié)果均支持阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，然而，在兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用過程中導(dǎo)致的不同部位出血風(fēng)險則一直未發(fā)現(xiàn)相關(guān)結(jié)論。

基于此，本研究對阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作過程中發(fā)生的出血并發(fā)癥進(jìn)行評價和分析。筆者發(fā)現(xiàn)：阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用治療短暫性腦缺血發(fā)作/輕型卒中，治療周期高于1個月、低于1年時，會增加輕度出血風(fēng)險；當(dāng)兩藥聯(lián)用治療缺血性腦卒中，治療周期在1年以上時，會增加消化道出血風(fēng)險。

綜上所述，長時間聯(lián)合用藥治療短暫性腦缺血發(fā)作時，相比單用阿司匹林會增加輕度出血風(fēng)險，長時間應(yīng)用兩藥聯(lián)合治療缺血性腦卒中時，會增加消化道出血風(fēng)險。但上述結(jié)論仍需更多大樣本量、高質(zhì)量的研究予以驗證。

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（收稿日期：2017-03-15 本文編輯：張瑜杰）