二甲雙胍與西格列汀早期聯合治療對新診斷Ⅱ型糖尿病長期緩解率的影響

陶利花 蔣忠華 張美紋 趙 玲 何海生 莊國華

二甲雙胍與西格列汀早期聯合治療對新診斷Ⅱ型糖尿病長期緩解率的影響

陶利花 蔣忠華 張美紋 趙 玲 何海生 莊國華

目的 探討西格列汀與二甲雙胍早期聯合治療對初診Ⅱ型糖尿病患者長期緩解率的影響。方法 選取2013年1月至2014年1月接受治療的初診Ⅱ型糖尿病患者200例，隨機分為單藥治療組和聯合治療組，每組各100例。單藥治療組予二甲雙胍治療，聯合治療組在二甲雙胍基礎上加西格列汀片，治療療程24周，分別檢測兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、胰島素原與胰島素比值（PI/IR）。治療24周后，血糖達標的患者停藥觀察，比較停藥1年后兩組患者長期緩解率的差異。結果 治療24周后，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c、PI/IR血脂與基線相比下降，聯合治療組下降更明顯，聯合治療組血糖達標時間短、達標率更高，差異有統計學意義（P<0.01）。1年后聯合治療組長期緩解率（37.23%）顯著高于單藥治療組（9.78%）（P<0.01），不良反應發生率未增加（P>0.05）。結論 對新診斷的Ⅱ型糖尿病患者，二甲雙胍與西格列汀早期聯合治療較單藥二甲雙胍起始治療可以更有效地控制血糖、改善胰島β細胞功能，使更多患者獲得長期緩解，未增加不良反應發生率，可作為初發Ⅱ型糖尿病患者治療的理想選擇。

糖尿病 Ⅱ型 長期緩解 西格列汀 二甲雙胍

Ⅱ型糖尿病是一個慢性進展性疾病，可以控制但不能根治，藥物治療一般均需終身服藥，然而越來越多的證據表明，如在糖尿病發病早期給予適當干預，部分患者僅通過飲食控制和適當鍛煉就可以使血糖控制在理想范圍，達到長期緩解。目前研究最多的是減重手術［1］和胰島素強化治療對糖尿病長期緩解的影響，前者適用于重度肥胖患者，后者適用于血糖水平較高的患者，但這兩類患者在臨床中并非占多數，隨著健康體檢的普及，輕中度血糖升高的患者占有更高的比例，這類患者常采用飲食控制或單藥起始治療的降糖方案，目前調查結果顯示單藥起始治療血糖達標率低，長期緩解率更低。本文擬對初診Ⅱ型糖尿病患者予二甲雙胍與西格列汀早期聯合起始治療，與傳統單藥二甲雙胍起始治療進行對比，觀察兩種治療方法長期緩解率的差異，以期為臨床合理治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年1月在本院門診或住院的初發Ⅱ型糖尿病患者200例。入選標準：（1）根據WHO1999年標準診斷的Ⅱ型糖尿病患者。（2）患者年齡35~60歲。（3）經兩次血糖檢測均符合診斷標準，且為首次確診者。（4）進入實驗組前未使用降糖藥物及中藥治療者。（5）空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L（或）餐后2h血糖（2hPG）≥ 11.1mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）<9%的初發Ⅱ型糖尿病患者。排除標準：（1）體重指數＜19kg/m2者。（2）已經使用口服降糖藥物者。（3）正在使用激素治療的患者。（4）哺乳期及孕期婦女。（5）有甲狀腺機能亢進癥者。（6）I型糖尿病、酮癥酸中毒、感染等應激情況。（7）嚴重的心腦血管病變，中重度貧血，中重度肝、腎功能損害，明顯的胃腸功能紊亂。

1.2 方法 （1）分組情況：根據入組患者的先后順序排序并建立數據庫，將所有受試患者隨機分成兩組。單藥治療組100例，男56例，女44例；年齡35~60歲，平均年齡（48.5±5.2）歲。聯合治療組100例，男53例，女47例；年齡38~60歲，平均年齡（49.4±6.8）歲。所有患者臨床試驗前均知情同意。（2）治療方法：兩組患者由專人給予個體化的糖尿病教育，根據患者BMI制定相應的飲食及運動管理方案，在此基礎上：單藥治療組予口服二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產）0.5g/次，2次/d，隨后根據血糖情況調整劑量，可增至2g/d。聯合治療組在二甲雙胍治療的基礎上加磷酸西格列汀片（默沙東公司）100 mg/（次·d）。治療療程24周。（3）血糖達標標準及長期緩解標準：藥物治療24周后，若患者FPG<6.1mmol/ L，2hPG<8.0mmol/L，HbA1c<7%為血糖達標，計算血糖達標率。血糖達標者停藥觀察1年，每周監測FBG、2hPG，若連續2次FBG≥7.0mmol/L和（或）2hPG≥10.0mmol/L，加用口服降糖藥。1年隨訪結束時， 若 患 者FPG<7.0mmol/L，2hPG<10.0mmol/L，HbA1c<7%，且未服用降糖藥物為長期緩解，否則為未緩解，計算各組長期緩解率。（4）指標檢測：治療前及治療24周后測FBG、2hPG、HbA1c、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、胰島素原與胰島素比值（PI/IR）。FPG、2hPG、TC、TG、LDL采用己糖激酶法在美國Backman公司生產的AU5800全

自動生化分析儀檢測。HbA1c檢測采用高效液相層析法，每3個月查1次。PI/IR是胰島功能減退階段反映胰島細胞功能的精確指標，PI濃度測定使用美國Linco公司的人胰島素原放射免疫試劑盒，批內變異系數高值為4.44%，低值為1.58%；IR采用美國雅培公司生產的i2000全自動微粒子化學發光免疫分析儀進行測定。體質量指數（BMI）=體質量/身高的平方（kg/m2）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件。PI/IR為非正態分布，變量經取自然對數轉為正態分布后進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 200例患者中共有186例完成研究，其中單藥治療組92例，聯合治療組94例，共14例患者因胃腸道反應不能耐受退出試驗。兩組性別、年齡、身體質量指數（BMI）、血壓分級等方面差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后各項參數比較 見表1。

2.3 兩組血糖達標率及長期緩解率比較 聯合治療組治療24周后血糖達標率85.10%（80/94），明顯高于單藥治療組67.39%（62/92），差異有統計學意義（P<0.01）；聯合治療組血糖達標時間短平均（7.12±0.72）d，單藥治療組達標時間長平均（11.34±2.31）d，兩者差異有顯著性（P<0.05）。聯合治療組80例血糖達標患者停藥1年后有35例能完全緩解，長期緩解率37.23%，單藥治療組62例血糖達標患者停藥1年后9例能完全緩解，長期緩解率9.78%，聯合治療組長期緩解率明顯高于單藥治療組（P<0.01）。聯合治療組中45例患者未緩解，有8例、13例、24例分別在停藥后4、6、11個月恢復用藥，其中26例予二甲雙胍片0.5g/次，3次/d；19例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）。單藥治療組中83例患者未緩解，有26例、32例、15例、10例分別在停藥后1、3、6、10個月恢復用藥，其中32例予二甲雙胍片0.5g/次，3次/d；48例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）；另有3例予二甲雙胍0.5g/次，3次/d、西格列汀100mg/（次·d）與格列齊特緩釋片60mg/（次·d），三藥聯合使用，聯合組停藥后恢復用藥時間較單藥組長。

表1 兩組治療前后各項參數比較（x±s）

2.4 不良反應比較 聯合治療組與單藥治療組治療前BMI比較差異無統計學意義（P>0.05）；兩組治療后BMI略低于治療前，但差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組間BMI比較差異無統計學意義（P>0.05）。聯合治療組發生腹脹3例，惡心3例，腹瀉4例，1例出現低血糖反應，6例因消化道反應不耐受退出試驗；單藥治療組有腹脹4例，惡心2例，腹瀉6例，2例出現低血糖反應，8例因消化道反應不耐受退出試驗。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組長期緩解率及不良反應率比較［n（%）］

3 討論

長期高血糖、高血脂可能對β細胞造成不可逆的損害，新診斷的Ⅱ型糖尿病患者在短期胰島素強化治療后，糖脂毒性得到清除，β細胞分泌功能可以逆轉，約半數的糖尿病患者可獲得長期緩解。消除糖脂毒性、恢復胰島β細胞功能，并不是胰島素所獨有。胰島素治療有體重增加及低血糖等風險，應關注口服降糖藥物對胰島素分泌功能的影響，觀察這些治療能否像胰島素治療一樣誘導糖尿病患者長期緩解。然而僅飲食控制或單藥起始治療血糖達標率低，長期緩解率僅4.6%~11.5%［2］，是否可以通過早期聯合治療，增加降糖效果，提高長期緩解率，此方面研究甚少，本研究對初發Ⅱ型糖尿病患者予二甲雙胍加西格列汀聯合治療，與傳統單藥二甲雙胍起始治療相比，結果顯示聯合治療組血糖達標時間短，達標率高，β細胞功能改善更明顯，聯合治療組的長期緩解率達37.23%，而單藥組僅9.78%，提示在Ⅱ型糖尿病患者起始治療中，早期聯合治療可以提高患者的長期緩解率。

聯合治療組較單藥治療組能誘導更多糖尿病患者長期緩解，基礎研究顯示高糖毒性對胰島β細胞功能減退分三個階段：第一階段為失敏感階段，此期β細胞對葡萄糖刺激反應下降，但功能完全可逆。第二階段為β細胞疲勞階段，高糖等各種刺激使β細胞胰島素儲備耗竭，可有形態學變化，但胰島素的合成無缺陷，只要得到充分休息，細胞功能可以完全恢復，如果高糖不能及時解除，進入葡萄糖毒性的第三階段，出現細胞結構破壞、凋亡、數量減少，可導致不可逆的細胞功能損害［3］。在胰島β細胞失敏感、疲勞階段是逆轉細胞功能的關鍵時期，如在此階段能及時解除高糖毒性，使血糖降低到一定程度并持續一段時間，β細胞得到充分休息，可使部分細胞功能發生逆轉。PI/IR是胰島功能減退階段反映胰島細胞功能的精確指標［4］，本資料結果顯示，聯合治療組PI/IR明顯低于單藥治療組，胰島素分泌功能指標的改善優于單藥治療組，有著更高的一年緩解率。其中的機制主要考慮本研究中所選擇的患者處于疾病早期，其胰島β細胞功能損壞程度相對較輕，此時的β細胞分泌缺陷可能以功能受抑為主，殘存的β細胞數量相對較多，部分細胞尚處于功能恢復的可逆期，聯合治療組血糖達標時間短、達標率高，降脂效果優于單藥組，更快解除糖脂毒性，阻止部分β細胞進入不可逆損害期，治療后再生恢復得更好，而使其有更高的1年緩解率。而單藥治療組達標時間長，達標率低，常使許多患者錯過β細胞恢復的最佳時間，其恢復程度不及聯合治療組，1年緩解率也低。

國內外研究顯示，單藥起始治療，糖尿病患者長期緩解率僅4.6%~11.5%。兩藥聯合，可以明顯提高長期緩解率，國內翁建平等［5］以初發Ⅱ型糖尿病患者為觀察對象，予二甲雙胍或格列齊特片治療，大部分為聯合治療，觀察到口服藥治療組停藥1年后的長期緩解率為27%，雖然與短期胰島素強化治療組比較有差異，但已明顯高于既往單藥治療的緩解率。李延兵等［6］在此基礎上根據空腹血糖水平的不同分層分析，發現空腹血糖輕中度升高的患者長期緩解率更高，可達32.7%，考慮與這一亞組胰島功能更好有關。本研究以空腹血糖輕中度升高的這一類患者為觀察對象，更改起始治療藥物，在二甲雙胍的基礎上加西格列汀，長期緩解率有了進一步提高達37.23%。既往研究中選擇藥物時側重降糖效果，對胰島功能的保護和恢復未足夠重視，除二甲雙胍外，選擇最多的是磺脲類藥物，這類藥物可能會促進內源性胰島素消耗，是否會因此降低長期緩解率有待進一步研究。西格列汀既是一種能長期降糖，又是可切實改善β細胞功能的“標本兼治”的優質降糖藥物。本研究采用西格列汀與二甲雙胍起始治療，長期緩解率得到進一步提高，提示早期聯合治療過程中，選擇具有保護和修復胰島功能的藥物可以得到更大的臨床獲益。

綜上所述，對初診Ⅱ型糖尿病患者，二甲雙胍與西格列汀早期聯合治療既能有效降糖，又能改善胰島細胞功能，使更多患者獲得長期緩解，未增加不良反應，是新診斷Ⅱ型糖尿病患者起始治療的理想選擇。此研究中因選擇的觀察對象及起始藥物與以往有所不同，雖然長期緩解率有了一定程度的提高，但與胃旁路手術或短期胰島素強化治療后的緩解率相比，還有較大距離，為使更多糖尿病患者獲得長期緩解，是否有其他更好的方法既能保護和恢復胰島β細胞功能，又無明顯副作用，值得今后進一步研究。

［1］ Singh A,Singh R,Kota S,et al. Bariatric surgery and diabetes remission: Who would have thought it. Indian J Endocrinol Metab, 2015,19(5):563-576.

［2］ Andrew J, Shantanu N, Melissa M, et al. Incidence of Remission in Adults With Type 2 Diabetes: The Diabetes & Aging Study. Diabetes Care, 2014,37(12):3188-3195.

［3］ Hsieh CH,Hung YJ,He CT,et al. The capability of glucose toxicity on severe Type 2 diabetes. Endocr Res,2005,31:149-158.

［4］ Lu J,Zang JJ,Li HH. Impact of three oral antidiabetic drugs on markers of beta-cell function in patients with type 2 diabetes:a metaanalysis. Plos One,2013,8(10):e76713.

［5］ Weng J,Li Y,Xu W,et al.Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes:a multicentre randomized parallel-group trial.Lancet, 2008,371:1753-1760.

［6］ 李延兵,曾龍驛,時立信,等.早期強化治療對不同血糖水平新診斷Ⅱ型糖尿病患者胰島B細胞功能和預后的影響. 中華內科學雜志,2010,49:9-13.

Objective To investigate the inf l uence of long-term remission rate on early combined treatment of sitagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes. Methods 200 patients with newly diagnosed type 2 diabetes were enrolled in the study who were admitted into the First Peaple’s Hospital of Yuhang District，Hang zhou，Zhe jiang from June 2013 to June 2014. The subjects were divided into two groups：Combination group（n=100）and Monotherapy group（n=100）. The Monotherapy group was administrated with metformin tablets，and the Combination group was treated by metformin tablets with sitagliptin tablets. The treatment duration was 24 week for both groups. Comparison was made between the two groups in changes of FBG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR before and after treatment. The long-term remission rate of two groups after drugs stopped one year was also compared. Results After treatment，FBG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR were decreased signif i cantly compared with baseline.（P<0.05）and decreased more signif i cantly in Combination group（P<0.05）. The time of reaching the expected blood sugar levels and treatment qualif i cation rate were higher in Combination group than that in the Monotherapy group，the difference was statistically signif i cant.（P<0.01）. After antidiabetic drugs stopped one year，long-term remission rate of Combination group（37.23%）was obviously higher than that of Monotherapy group（9.78%），（P<0.01）. And the incidence of adverse reaction rate did not increase compared with the Monotherapy group. Conclusion Early combined treatment of Sitagliptin and Metformin in newly diagnosed type 2 diabete can contol blood sugar，improve the pancreas islet function more effectively，and can get higher long-term remission rate. The strategy can be employed in newly diagnosed type 2 diabetes.

Diabetes mellitus，Type 2 Long-term remission Sitagliptin Metformin

杭州市余杭區科學技術局基金項目（2013012）

311100 杭州市余杭區第一人民醫院