丹紅聯合持續性腎臟替代治療對嚴重膿毒癥患者心肌損傷的保護療效觀察

陶魁林 盛樂智 黃秀英 程英平 王志華 王樹云

丹紅聯合持續性腎臟替代治療對嚴重膿毒癥患者心肌損傷的保護療效觀察

陶魁林 盛樂智*黃秀英 程英平 王志華 王樹云

目的 探討丹紅注射液和持續性腎臟替代治療（CRRT）聯合應用對嚴重膿毒癥患者心肌損傷是否具有保護作用。方法 將160例嚴重膿毒癥合并心肌損傷的患者隨機分為對照組（A組）、丹紅組（B組）、CRRT組（C組）和丹紅聯合CRRT組（D組）。在治療前及治療后第7天這二個時間節點，分別檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、動脈血乳酸（LAC）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）和腦利鈉肽（BNP）；記錄患者APACHEⅡ評分和治療后7~30d發生的心臟事件（急性心力衰竭、急性心肌梗死、惡性心律失常）及轉歸情況。結果 治療前四組各項指標差異無統計學意義（P>0.05）；與A組比較，治療后B組LAC變化不明顯（P>O.05），D組TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP和APACHEⅡ評分明顯降低（P<0.05）；與A組比較，B組心力衰竭和C組急性心肌梗死發病率變化不明顯（P>0.05），D組心衰、心梗的發病率和30d病死率均顯著降低（P<0.05）。結論 丹紅注射液聯合CRRT治療對嚴重膿毒癥患者心肌損傷具有保護作用，能夠改善患者預后及降低病死率。

丹紅注射液 持續性腎臟替代治療 膿毒癥/并發癥 心肌損傷/病因學

膿毒癥是一種由感染而引起的失控的、全身性炎癥反應綜合征，若患者出現一個以上器官功能障礙或出現可逆性組織灌注不良、低血壓等，則可稱為嚴重膿毒癥，隨著病情進展極易導致多器官功能衰竭（MODS），心肌損傷是嚴重膿毒癥的常見并發癥以及致死的主要原因之一［1］，因此，有效防治心肌損傷對改善膿毒癥的預后具有重要意義［2］。中成藥丹紅注射液具有改善微循環、降低毛細血管通透性、抗氧化和清除自由基的能力［3］；持續性腎臟替代治療（CRRT）可清除炎癥因子，調節水、電解質和酸堿平衡穩定。本研究旨在探索丹紅注射液和CRRT聯合應用對嚴重膿毒癥患者心肌損傷是否有保護作用，為臨床上治療膿毒癥相關心肌損傷尋找新思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上海市浦東醫院急重癥醫學科2014年8月至2016年8月期間符合嚴重膿毒癥并發心肌損傷患者160例。其中重癥肺炎54例，重癥胰腺炎35例，嚴重膽道感染51例，嚴重泌尿系統感染20例；其中男77例，女83例；年齡26~65歲；急性生理和慢性健康狀況Ⅱ評分（APACHEⅡ評分）≥20分。納入標準：符合嚴重膿毒血癥及心肌損傷的診斷標準［4］，既往無心肌梗死、急慢性心衰、惡性心律失常、心臟瓣膜病等心臟病病史。排除標準：非感染原因例如創傷引起的嚴重膿毒癥；肝腎功能嚴重衰竭，惡性腫瘤患者，生存時間<7d者；對丹紅注射液有過敏史者。將患者按隨機數字表法分為四組，即對照組（A組）、丹紅組（B組）、CRRT組（C組）和丹紅聯合CRRT組（D組），每組各40例。四組患者性別、年齡、基礎疾病構成等一般資料差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 A組予以積極抗感染、適當補液、維持內環境穩定、糾正病因、去除誘因等對癥支持治療；B組在對照組治療基礎上加用丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產，10ml/支）30ml，靜脈滴注，1次/d，連續應用7d；C組在對照組治療基礎上給予CRRT治療，選擇mutiFiltrate血濾機和配套的濾器、管路（德國費森尤斯公司生產），選擇連續靜脈-靜脈血液濾過模式，根據患者自身情況加用低分子肝素抗凝，根據離子檢查配置血液濾過基礎置換液，維持內環境穩定，置換液流速設定50~70ml/min，治療>12h/d，單套濾器和管路使用≤24h，持續7d；D組在對照組和CRRT基礎上靜脈滴注丹紅注射液30ml，1次/d，連續應用7d。

1.3 觀察指標 在治療前和治療后第7天對患者病情行APACHEⅡ評分，抽取靜脈血檢測肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌鈣蛋白I（cTnI）和腦利鈉肽（BNP），抽取橈動脈血檢測血乳酸（LAC），采用ELISA法測定腫瘤壞死因-a（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，記錄治療后7~30d期間急性心力衰竭、急性心肌梗死和惡性心律失常的發生情況以及患者30d轉歸情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗比較；計數資料以頻率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，組間差異分析采用單因素方差分析，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者治療前、后心肌損傷標記物及炎性因子水平 治療前，四組患者TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP水平及APACHEⅡ評分差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后與A組比較，除B組LAC水平差異無統計學意義（P>0.05）之外，三組患者TNF-α、IL-6、cTnI、CK-MB、BNP水平及APACHEⅡ評分下降差異均有統計學意義（P<0.05），D組較B組、C組療效更顯著，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 四組患者治療前后心肌損傷標記物及炎性因子水平比較（x±s）

2.2 四組患者心臟事件和30d歸轉情況比較 與A組比較，B組心力衰竭和C組急性心肌梗死發生率變化不明顯（P>0.05），B組心肌梗死和C組心力衰竭發生率明顯降低（P<0.05），D組心力衰竭和心肌梗死發生率明顯降低（P<0.05）；與A組比較，另外三組患者的生存率明顯增高（P<0.05）；四組患者惡性心律失常發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 四組患者心臟事件及病死率比較［n（%）］

3 討論

有研究認為，心肌損傷在膿毒癥早期即存在［5］，臨床可表現為急性心衰、急性心肌梗死和各種心律失常等［6］，故積極有效地防治心肌損傷是治療膿毒癥的重要組成部分。嚴重膿毒癥心肌損傷發病的具體機制尚不明確，目前認為具有相關性的因素有：（1）細菌內毒素：可直接產生心肌毒性。（2）炎癥因子：嚴重膿毒癥時機體處于失控性炎癥反應狀態，細菌感染可刺激機體大量釋放TNF-α，并誘導IL-6等多種炎性因子產生，TNF-α、IL-6被認為是損傷心肌細胞導致心肌功能障礙的主要炎癥因子［7］。（3）氧化應激：氧自由基可轉變為毒性更強的羥自由基，加劇心肌細胞膜結構、功能的損傷，并且使得線粒體腫脹、肌漿網鈣依賴性ATP失活，肌漿網攝鈣能力下降，興奮收縮偶聯受損，從而使心肌收縮能力下降，達到可逆或不可逆的損傷［8］。（4）心肌缺血-再灌注損傷：嚴重膿毒癥可發生膿毒癥性休克，低血容量和低血壓導致的冠狀動脈灌注不足可引起心肌缺血性損傷；而血管活性藥物的應用及自身代償機制的作用可進一步導致心肌再灌注損傷。缺血-再灌注損傷可導致乳酸堆積［7］，故有觀點認為，血乳酸水平（LAC）可作為反映心肌灌注情況及評估膿毒癥病情及預后的一個指標［9］。以上諸多因素相互作用、相互影響下，導致嚴重膿毒癥患者心肌損傷的發生發展。

心肌損傷標記物肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白I（cTnI）目前診斷心肌損傷具有高敏感性及高度特異性［10］，腦鈉肽（BNP）水平能反映心力衰竭的嚴重程度，能間接反映機體代償機制下的病理生理改變，有助于評估循環平衡恢復的狀況，已有理論研究提出將BNP作為評估膿毒癥心臟功能抑制的指標［11］；APACHEⅡ評分可評估危重患者病情嚴重程度，對評價預后亦有積極意義。

丹紅注射液是以中藥丹參和紅花為主要成分的復方制劑，丹參的水溶性成分具有良好的抗血栓形成、改善循環作用，從而減輕臟器功能的損害［12］，而紅花則有降低毛細血管通透性、抑制血小板聚集、降低AngⅡ活性擴張冠脈改善微循環等作用［13］。國內外有大量研究證實，丹紅注射液可通過多種機制對心血管產生保護作用。Kandaraki等［14］研究認為，丹紅注射液可影響血漿IL-6、單核細胞趨化蛋白-1及血栓素B2水平多個環節，達到抑制炎癥反應及炎癥因子釋放、保護血管內皮、抑制膠原纖維產生、促進纖維蛋白降解的作用。本研究結果顯示，治療后B組TNF-α、IL-6水平降低，表明丹紅注射液具有抑制炎癥介質的作用，而LAC前后差異不顯著，提示丹紅注射液并不能有效清除乳酸堆積；B組治療前后CK-MB、cTnI和BNP水平差異均有統計學意義（P<0.05），表明丹紅注射液可減輕心肌損傷；反映病情和預后的APACHEⅡ評分也明顯降低，30d生存率比A組明顯提高，表明丹紅注射液可以改善患者預后，在一定程度上提高生存率。

C組TNF-α、IL-6和LAC水平降低差異有統計學意義（P<0.05），表明CRRT可有效清除炎癥因子和乳酸堆積；C組CK-MB、cTnI和BNP明顯降低，提示CRRT可以減輕心肌損傷；C組APACHEⅡ評分明顯降低，30d生存率比A組明顯提高，說明CRRT能夠改善膿毒癥患者預后，提高生存率。D組TNF-α、IL-6明顯降低，表明丹紅注射液聯合CRRT在清除炎癥介質方面效果更加顯著；D組LAC明顯降低，表明丹紅注射液清除氧自由基和CRRT清除乳酸堆積在聯合組有著互補的作用；D組CK-MB、cTnI和BNP與治療后A組比較明顯降低，表明聯合組保護心肌損傷的作用更顯著；D組APACHEⅡ評分明顯降低，表明聯合組患者轉歸及預后更優，這與D組心力衰竭和急性心肌梗死發生率低，30d生存率達到92.5%的結果相符。

此次研究發現，四組患者惡性心律失常發生率差異無統計學意義（P>0.05），提示丹紅注射液和CRRT均不能降低嚴重膿毒癥患者心肌損傷所致的心律失常。另外需要注意的是，嚴重膿毒癥患者常合并存在多系統功能障礙，而腎功能損害亦能影響BNP的代謝，CRRT能夠顯著改善腎功能，故本研究結果中關于BNP的結論尚存在一定的局限性，解決這個難題可能需要進一步的臨床研究來證實。

［1］ Xinliang Z, Shimin D, Yanjun Q, et al. Protective effect of erythropoietin again myocardial in rats with sepsis and its underlying mechanisms. Mol Med Rep, 2015, 11(5): 3317-3329.

［2］ Werdan K, Oelke A, Hettwer S, et al. Septic cardiomyopathy: hemodynamic quantifycation, occurrence, and prognostic implications. Clin Res Cardiol, 2011, 100(8): 661-668.

［3］ 陳向榮, 陸京伯, 石漢平. 丹參的藥理作用研究新進展. 中國醫院藥學雜志, 2001, 21(1): 44-45.

［4］ 邱海波, 于凱江, 李建國, 等. 重癥醫學. 北京: 人民衛生出版社, 2012: 207-209.

［5］ 耿麗娟, 李素瑋, 張永利, 等. 膿毒癥心肌損傷發病機制的研究進展. 中華內科雜志, 2015, 54(1): 77-80.

［6］ Vieillard BA, Caille V, Charron C, et al. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med, 2008, 36(6): 1701-1706.

［7］ Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Medicine, 2013, 39(2): 165-167.

［8］ 賴敏, 李雙杰. 膿毒癥線粒體損傷的氧化應激機制及靶向抗氧化劑的研究. 國際兒科學雜志, 2015, 41(5): 458-461.

［9］ 刁孟元, 王濤, 崔云亮, 等. 早期動脈血乳酸對膿毒癥患者預后的評估. 中國急救醫學, 2013, 33(7): 596-600.

［10］ De Groot B, Verdoorn RC, Lameijer J, et al. High-sensitivity cardiac troponin T is an independent predictor of in hospital mortality in emergency department patients with suspected infection: a prospective observational derivation study. Emergency Med, 2014, 31(11): 882-885.

［11］ Charpentier J, Luyt CE, Fulla Y, et al. Myocardial dysfunction and prognosis during severe sepsis. Crit Care Med, 2004, 32(3): 660-665.

［12］ 中華醫學會重癥醫學分會. 中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014). 中華內科雜志, 2015, 54(6): 557-581.

［13］ 王培利, 雷燕, 陳可冀. 血管新生-治療心血管疾病的新策略.中國中西醫結合雜志, 2006, 26(2): 173-176.

［14］ Kandaraki E, Chatzigeorgiou A, Livadas S, et al. Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome(PCOS): elevated serum levels of bisphenol A in women with PCOS. Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(21): 480-484.

Objective To investigate the protective effect of Danhong injection combined with continuous renal replacement therapy（CRRT）on myocardial injury in patients with severe sepsis. Methods 160 patients with severe sepsis complicated with myocardial injury were randomly divided into control group（group A），Danhong group（group B），group CRRT（group C）and Danhong combined with CRRT group（group D）. On seventh day before and after treatment，tumor necrosis factor alpha（TNF- alpha），interleukin -6（IL-6），arterial blood lactic acid（LAC），creatine kinase isoenzyme MB（CK-MB），troponin I（cTnI）and brain natriuretic peptide（BNP） were detected；the cardiac events（acute heart failure，acute myocardial infarction，malignant arrhythmia） and outcomes after 7~30d treatment and the APACHE scores were recorded.. Results No statistically significant difference between treatment group in the four indexes（P>0.05）；compared with A group and B group，LAC did not signif i cantly change after treatment（P>0.05），D group，IL-6 LAC，TNF- a，cTnI，CK-MB，BNP and APACHE score decreased significantly（P<0.05）；compared with A group，B group and C heart failure group the incidence of acute myocardial infarction did not change significantly（P>0.05），D group’s heart failure，myocardial infarction morbidity and mortality of 30d were significantly lower（P<0.05）. Conclusion Danhong injection combined with CRRT has a protective effect on myocardial injury in patients with severe sepsis，which can improve the prognosis and reduce mortality.

Danhong injection Continuous renal replacement therapy Sepsis/complication Myocardial injury/Etiology

201399 復旦大學附屬浦東醫院急重癥醫學科

*通信作者