阿替普酶聯合氯吡格雷在改善心肌梗死患者心率變異性及預后中的應用

謝華

·論著·

阿替普酶聯合氯吡格雷在改善心肌梗死患者心率變異性及預后中的應用

謝華

目的 探討阿替普酶聯合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性及預后中的應用價值。方法 選取心內科住院部收治的心肌梗死患者148例，患者隨機分為2組，每組74例。對照組采用阿替普酶靜脈溶栓治療，觀察組患者在對照組基礎上采用氯吡格雷，比較2組心率變異性及預后狀況的差異。結果 治療前，2組SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、HR比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，患者上述指標明顯高于治療前，其中觀察組上述指標明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組心功能不全、心源性死亡與MACE發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，2組TIMI危險評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，患者TIMI危險評分均明顯低于治療前，其中觀察組TIMI危險評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。2組并發癥發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 阿替普酶聯合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性及預后中的應用價值顯著，值得臨床推廣應用。

阿替普酶；氯吡格雷；心肌梗死；心率變異性；治療結果

心肌梗死是常見的臨床心血管疾病之一，心肌梗死后出現自主神經損傷且合并動態改變，從而導致心率變異性降低[1]。心率變異性(heart rate variability，HRV)是指竇性心律在一定時間內周期性改變的現象，是反映副交感神經張力與交感神經張力對心血管系統動態平衡調節的主要指標，對心肌梗死患者的預后狀況具有重要的預測價值，可作為心肌梗死藥物治療干預效果的重要評定指標[2]。目前，常規硝酸酯類藥物不能完全有效治療心肌梗死患者，且部分經常規藥物與有效休息治療患者可能出現心電圖進展性改變、實驗室心肌酶水平增加，合并心源性休克、心力衰竭與嚴重心律失常，嚴重影響患者的患者的預后狀況[3]。再灌注治療是心肌梗死患者的重要治療手段，其中靜脈溶栓治療效果顯著，藥用經濟學價值高與應用簡便的特征[4]。為此，我院采用阿替普酶聯合氯吡格雷治療用于改善心肌梗死患者心率變異性及預后中的應用價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年1月我院心內科住院部收治的心肌梗死患者148例，年齡41～69歲，患者隨機分為觀察組與對照組，每組74例。2組患者性別比、年齡、婚姻狀況、心肌梗死部位、受教育程度、醫療付費方式、合并癥、吸煙、Killip 分級、發病至球囊擴張時間、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterin，HDL-c)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、超敏C-反應蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB) 與肌鈣蛋白 I (Troponin I，Tn-I)等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院醫院倫理委員會批準。見表1。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：患者均符合世界衛生組織(world health organization，WHO)關于心肌梗死的診斷標準[5]，具有胸痛癥狀，且持續時間0.5～12 h，口服硝酸甘油尚不能緩解；心電圖至少2個導聯ST段抬高≥2 mm，新出現左束支傳導阻滯，CK-MB、Tn-I水平大于參考值上限3倍，全部患者自愿參加本研究試驗并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：年齡>75歲，拒絕治療，合并心源性休克、血容量不足、肺源性心臟病、瓣膜性心臟病、低血壓(收縮壓<90 mm Hg，舒張壓<60 mm Hg)、嚴重高血壓、腦卒中與肝腎功能障礙、肺功能障礙、造血系統疾病、自身免疫性疾病、全身感染性疾病；血小板減少癥、腦血管意外、出血性疾病、創傷、重大手術等既往史；冠狀動脈造影病灶血管血流已經達到心肌梗死溶栓試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級標準 3 級，合并惡性腫瘤與精神性疾病等患者。

表1 2組患者一般資料比較 n=74

1.3 方法

1.3.1 治療方法：對照組患者采用注射用阿替普酶(德國勃林格殷格翰藥業有限公司)靜脈溶栓治療，首次靜脈推注8 mg，1.5 h后再次靜脈注射42 mg，總劑量達到50 mg，開始溶栓前靜脈推注60 U/kg肝素，溶栓后靜脈推注12 U/kg肝素，持續48 h，期間保證部分活化凝血酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)50～70 s，并常規采用β受體阻滯劑、降脂藥、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)與抗血小板藥物等；觀察組患者在上述基礎上采用氯吡格雷(深圳信立泰藥業股份有限公司)75 mg，溶栓后持續口服，1次/d，開始溶栓前嚼服300 mg氯吡格雷。

1.3.2 檢測方法：全部患者治療前與治療后采用連續24 h動態心電圖檢測HRV，檢測結果均由同一名資深經驗的醫師讀取，包括24 h正常RR間期標準差(SDNN)、24 h 每5分鐘正常RR間期平均值的標準差(SDANN)、24 h相鄰RR間期差值的均方根(RMSSD)、低頻(low frequency，LF)、高頻(high frequency，HF)與心率(heart Rate，HR)等指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 心率變異性：①時域指標[6]：比較2組患者治療前后SDNN、SDANN、RMSSD等時域指標的差異；SDNN是指全部正常竇性RR間期的標準差，適用于24 h長程的HRV總體分析。SDANN是指每5分鐘正常竇性RR間期均值的標準差，反映交感神經功能。RMSSD是指相鄰正常竇性RR間期差值的均方根。SDNN<50ms或RMSS、D<15為HRV明顯降低，SDNN<100ms為HRV中度降低。②頻域指標[7]:比較2組患者治療前后低頻(Low frequency，LF)與高頻(high frequency，HF)等頻域指標的差異，上述頻域指標主要用于評定心臟迷走神經與交感神經活動的均衡性，0.040～0.150 Hz為LF成分，用于反映迷走神經與交感神經；0.150～0.401 Hz為HF成分，反映迷走神經功能，經計算機處理采集24 h HRV時域與頻域指標。

1.4.2 隨訪：采用電話或門診隨訪，記錄出院后12個月主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)[8]發生狀況，內容主要包括再發心肌梗死、再次血運重建、再次心絞痛、心力衰竭與嚴重心律失常等。同時，記錄出院后12個月心源性死亡與心功能不全的發生情況，心源性死亡[9]是指由于心肌梗死導致的死亡；心功能不全的標準[10]嚴格參照紐約心臟病學會(New York Heart Academy，NYHA)Ⅲ～Ⅳ級，且LVEF<50%。

1.4.3 TIMI危險評分：參照TIMI標準[11]，年齡65～74歲評定為2分，≥75歲評定為1分；收縮壓<100 mm Hg評定為3分(1 mm Hg=0.133 kPa)；心率>100次/min評定為2分，心功能KillipⅡ ～ Ⅳ級評定為2分，前壁心肌梗死或新發作完全左束支傳導阻滯(left bundle branch block，LBBB)評定為1分，心絞痛、高血壓或糖尿病評定為1分，體重<67 kg評定為1分，發病至治療時間>4 h評定為1分，TIMI危險評分越低提示預后狀況越佳。

1.4.4 質量控制：由嚴格培訓的2名心內科主治醫師指導患者填寫一般資料與相關量表，量表評定一致性Kappa值>0.85，由2名固定的非研究參與的資深護理人員錄入與核對臨床數據，避免研究參與者由于個人因素對指標評定產生的偏倚，提高評定的客觀性。

2 結果

2.1 2組治療前后時域指標比較 治療前，2組患者SDNN、SDANN、RMSSD比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，患者上述指標明顯高于治療前，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組患者上述指標明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

組別SDNNSDANNRMSSD觀察組 治療前80．21±9．1560．15±7．4522．14±5．16 治療后103．21±10．32?91．26±8．19?37．01±11．69? t值14．34524．17210．011 P值<0．001<0．001<0．001對照組 治療前80．36±8．5960．21±7．1421．98±6．01 治療后89．54±9．6771．18±9．0130．14±9．17 t值6．1058．2096．402 P值<0．001<0．001<0．001

注：與對照組比較，*t=8.315，14.186，3.978，均*P<0.01

2.2 2組治療前后頻域指標比較 治療前，2組患者LF、HF、HR比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，全部患者LF、HF明顯高于治療前，HR明顯低于治療前，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組患者上述指標明顯高于對照組，HR明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別LF(ms2/Hz)HF(ms2/Hz)HR(次/min)觀察組 治療前173．26±31．2570．14±24．38102．39±15．32 治療后243．61±51．48?98．62±39．14?72．38±8．24? t值10．0495．31314．841 P值<0．001<0．001<0．001對照組 治療前172．98±30．1870．23±23．15103．17±16．28 治療后185．47±43．2681．22±26．1783．16±9．21 t值2．0372．7069．203 P值0．0150．025<0．001

注：與對照組比較，*t=7.438，3.179，7.504，*P<0.001，0.009，<0.001

2.3 2組心功能不全、心源性死亡與MACE發生率比較 觀察組心功能不全、心源性死亡與MACE發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 2組治療前后TIMI危險評分比較 治療前，2組患者TIMI危險評分比較差異無統計學意義(P>

表4 2組患者心功能不全、心源性死亡與MACE發生率比較 n=74，例(%)

0.05)，治療后，全部患者TIMI危險評分均明顯低于治療前，治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)，其中觀察組患者TIMI危險評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者TIMI危險評分比較 n=74，分

注：與治療前比較，*t=34.186，56.498，25.146，38.960，*P<0.01；與治療后6個月比較，#t=56.543，38.960，#P<0.01

2.5 2組患者并發癥比較 觀察組患者出血率為5.4%(4/74)，對照組患者出血率為6.8%(5/74)，差異無統計學意義(χ2=0.000，P=0.612)。

3 討論

3.1 阿替普酶聯合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者心率變異性的作用 心肌梗死是在冠狀動脈粥樣硬化前提下發展形成的心臟病，是冠狀動脈急性持續性缺血缺氧而導致的心肌缺血缺氧與壞死。同時，心肌梗死患者由于冠狀動脈血流驟減或中斷而出現劇烈性持續胸骨后疼痛，甚至出現心律失常、心電圖變化、瀕死感、胸悶、心源性休克與病死等，嚴重威脅人類健康的主要健康問題[12]。心肌梗死患者早期心肌末梢神經纖維損傷，心肌嚴重損傷，導致機體神經內分泌系統異常激活，從而導致心肌細胞的心電穩定性異常。心肌細胞的心電穩定性主要依賴于體液、交感神經與迷走神經的平衡調節[13]。當交感神經張力相對增加與迷走神經張力降低時可能導致心室纖顫閾值下降，從而明顯增加心室纖顫的發生風險。HRV是反映心臟自主神經活動的無創性敏感指標。相關文獻顯示，當冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者HRV降低則可能表現為迷走神經張力降低，交感神經張力增加，對心臟調節功能顯著降低[14]。心肌缺血性梗死患者HRV降低與心肌室顫閾值的降低具有緊密的關系，因而，HRV可作為心肌梗死患者預后的主要評定指標。本研究結果顯示，阿替普酶聯合氯吡格雷治療的心肌梗死患者SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、HR等心率變異性指標明顯優于常規治療患者，揭示了阿替普酶聯合氯吡格雷治療對改善心率變異性中具有更明顯的優勢，其可能與阿替普酶聯合氯吡格雷通過明顯改善心肌梗死患者早期心肌末梢神經纖維損傷，從而顯著促進心肌心電穩定性[15]。

3.2 阿替普酶聯合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者預后狀況的作用 目前，隨著社會老齡化現象與社會的快速發展，心肌梗死患者患病率呈明顯增加的傾向。心肌梗死患者的治療方法主要以靜脈溶栓治療與冠脈介入治療為主，前者能有效達到持續再灌注的治療效果，且顯著降低并發癥的發生風險，但由于國內醫學技術水平有限，部分基層醫療機構無法實施介入治療，局限于冠脈介入療法在臨床治療中的應用。因而，有效的靜脈溶栓療法在心肌梗死患者中發揮重要的作用。目前，阿替普酶靜脈溶栓的有效性與安全性得以確切的證實[16]。阿替普酶屬于血栓溶解性藥物，具有理想的靜脈溶栓的效果。采用阿替普酶后，心肌梗死患者血栓病灶部位阿替普酶、纖溶酶原與纖維蛋白共同形成復合物，通過激活纖溶酶原，從而促使纖溶酶原向纖溶酶轉化，發揮理想的溶栓效果。

本研究結果顯示，阿替普酶靜脈溶栓聯合氯吡格雷治療患者心功能不全、心源性死亡與MACE發生率明顯低于常規阿替普酶靜脈溶栓治療患者，比較差異具有顯著性。治療前，兩種治療方案患者TIMI危險評分比較差異無顯著性，治療后，全部患者TIMI危險評分均明顯低于治療前，其中阿替普酶靜脈溶栓聯合氯吡格雷治療患者TIMI危險評分明顯低于常規阿替普酶靜脈溶栓治療患者，差異具有顯著性。揭示了阿替普酶靜脈溶栓聯合氯吡格雷治療患者通過發揮雙重抗血小板效果，從而明顯抑制血小板集聚，充分避免冠狀動脈進一步狹窄與阻塞。同時，氯吡格雷通過選擇性抑制ADP、結合型血小板受體、結合型血小板繼發受體ADP介導的糖蛋白復合物的活化，最終抑制血小板活化擴增，從而發揮有效的抗血小板作用。因而，與常規阿替普酶靜脈溶栓治療患者比較，阿替普酶聯合氯吡格雷治療在改善心肌梗死患者預后狀況中的具有更明顯的優勢。

1 Liang H,Guo YC,Chen LM,et al.Relationship between fasting glucose levels and in-hospital mortality in Chinese patients with acute myocardial infarction and diabetes mellitus:a retrospective cohort study.Bmc Cardiovascular Disorders,2016,16:123-126.

2 Publishing S.Heart rate variability,standard of measurement,physiological interpretation and clinical use in mountain marathon runners during sleep and after acclimatization at 3480 m.Journal of Behavioral & Brain Science,2013,3:26-48.

3 黃方成.急診介入性治療在心肌梗死治療中的安全性和有效性分析.世界臨床醫學,2016,10:58,60.

4 鄭雯,榮陽,劉家寧,等.急性心肌梗死靜脈溶栓與非溶栓治療的療效對比分析研究.中國醫藥指南,2016,14:116-117.

5 Alizadeh S,Djafarian K,Moradi S,et al.C667T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene and susceptibility to myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis.International Journal of Cardiology,2016,217:99-108.

6 侯艷杰,李娜.心率變異性在冠心病患者和冠心病合并高血壓患者中應用價值的比較.臨床和實驗醫學雜志,2016,21:325-327.

7 楊冰,賈志越,吳元軍,等.平板運動試驗心率恢復及心率變異性與冠心病的相關分析.江蘇實用心電學雜志,2016,25:35-38.

8 Badie TN.TCTAP A-122 Bleeding and Major Adverse Cardiac Events in Non-Cardiac Surgery,Within 2 Years Post Percutaneous Coronary Intervention.Journal of the American College of Cardiology,2016,67:56.

9 沈文斌,高紅梅,祝淑釵,等.胸中下段食管癌放療±化療后心源性死亡的初步分析.中華放射腫瘤學雜志,2016,25:32-36.

10 劉歡,李艷,許淑文,等.急性心肌梗死合并心功能不全患者的相關危險因素分析.中國熱帶醫學,2016,16:244-247.

11 Yen-Ting Y,Liu CW,Li AH,et al.Rapid Early Triage by Leukocytosis and the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Risk Score for ST-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention:An Observational Study.Medicine,2016,95:21-26.

12 黃東.心電圖在急性心肌梗死超急性期診斷中的應用.江蘇實用心電學雜志,2016,25:31-38.

13 張建麗.探討急性心肌梗死后HRV變化和心源性猝死危險性的關系分析.中國保健營養,2015,25:10.

14 李志華.急診與限期PCI對急性心肌梗死患者心率變異性及心功能的影響與觀察.嶺南急診醫學雜志,2016,21:318-319,322.

15 鄭玉鴿.急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入和靜脈溶栓治療后心率變異性的影響研究.中國實用醫藥,2016,11:165-166.

16 關麗萍.阿替普酶靜脈溶栓治療急性心肌梗死療效觀察.中國現代藥物應用,2016,10:203.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.010

441000 湖北省襄陽市，湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院

R 542.22

A

1002-7386(2017)16-2444-05

2017-03-09)