重癥肌無力伴微小胸腺瘤臨床病理分析

孫婷 吳橋 劉英雪 乞國艷 秦秀娟 康維

·論著·

重癥肌無力伴微小胸腺瘤臨床病理分析

孫婷 吳橋 劉英雪 乞國艷 秦秀娟 康維

目的 探討微小胸腺瘤伴重癥肌無力(MG)患者胸腺病理特征及與臨床關系。方法 回顧分析2007年4月至2017年3月重癥肌無力患者445例胸腺切除病理特征，對其中256例伴微小胸腺瘤胸腺病理特點進行分類并結合臨床分型、年齡、術后危象發生與否進行分析。結果 微小胸腺瘤伴胸腺增生86例，50歲以下者多于50歲以上者，且女性多于男性；伴胸腺萎縮124例，50歲以下者多于50歲以上者，無性別差異；伴萎縮及濾泡增生30例，無性別及年齡差異；伴非萎縮非增生胸腺16例，均為女性，無年齡差異。256例患者，年齡16～64歲，其中6例發生重癥肌無力危象。結論 微小胸腺瘤與MG發生相關，重視MG患者手術根治性切除胸腺并全方位病理取材，提高微小胸腺瘤檢出率，為臨床診斷、治療及預后評估提供依據。

微小胸腺瘤;重癥肌無力;臨床病理特征分析

重癥肌無力(MG)是由體液免疫介導，細胞免疫依賴、補體參與的神經肌肉接頭處信號傳遞障礙引起的自身免疫性疾病。胸腺是中樞免疫器官，研究表明，胸腺異常是MG發病的組織基礎。2004版WHO腫瘤分類及診斷標準定義微小胸腺瘤通常是指X線、CT及肉眼檢查無明顯腫瘤，直徑<1 mm的多灶性上皮增生，可發生于皮質、髓質。微小胸腺瘤臨床上不易發現[1]，病理上容易漏診。通過對256例伴微小胸腺瘤MG患者胸腺病理的特征并結合臨床特征進行分析，對其與重癥肌無力的關系進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集石家莊市第一醫院(河北省重癥肌無力診療中心)2007年5月至2017年3月MG患者胸腺瘤及胸腺切除標本445例，所有患者根據臨床表現，經新斯的明試驗、肌電圖及CT等檢查確診為MG。其中256例伴微小胸腺瘤。男94例，女162例；年齡16～64歲。術后出現危象6例。

1.2 方法 MG患者胸腺及胸腺瘤切除標本,(胸腺瘤手術切除胸腺者以瘤旁胸腺組織作為觀察對象)，均經10%中性甲醛固定，盡可能多取材，最多者取材37張，經常規制片，HE染色及免疫組織化學染色，由高年資病理醫師進行顯微鏡下全面觀察：無肉眼可見腫瘤，顯微鏡觀察上皮樣細胞呈巢、團狀排列，直徑<1 mm，且免疫組化CK及CK19均陽性定義為微小胸腺瘤(圖1)。對含微小胸腺瘤的胸腺組織進行病理分析：單位體積內胸腺小葉數目多且皮、髓質均無明顯萎縮，可見生發中心者歸入胸腺濾泡增生組(圖2、3)；如單位體積胸腺小葉數量明顯減少，大部分被脂肪替代，皮、髓質明顯減少，皮質減少明顯，歸入胸腺萎縮組(圖4)；胸腺小葉單位體積數量減少，皮、髓質萎縮，但個別區域可見生發中心者歸入胸腺萎縮伴濾泡增生組；胸腺單位體積數量較多，皮、髓質無明顯萎縮者歸入非增生、非萎縮組。

圖1 CK19(+)的微小胸腺瘤(免疫組化SP×400)

圖2 胸腺濾泡性增生，生發中心(HE染色×200)

圖3 微小胸腺瘤(HE染色×400)

圖4 萎縮的胸腺中見多發微小胸腺瘤(HE染色×100)

1.3 臨床分型 采用改良Osserman分型。Ⅰ型眼肌型，病變僅限于眼外肌；Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累；Ⅲ型：重度激進型，起病急，進展快，發病數周或數月內累及咽喉肌，半年內累計呼吸肌伴或不伴有眼肌受累，生活不能自理；Ⅳ型：遲發或重度型，隱襲起病，進展緩慢，2年內逐漸有Ⅰ、Ⅱ型累及呼吸肌。

1.4 統計學分析 應用SPSS 10.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理與年齡的關系 256例微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生86例，伴胸腺萎縮124例，伴胸腺萎縮及濾泡增生30例，正常胸腺16例。在256例微小胸腺瘤MG患者中，<50歲年齡組伴胸腺濾泡增生組及伴胸腺萎縮組均多于≥50歲年齡組，差異有統計學意義(P<0.05)；微小胸腺瘤伴胸腺萎縮同時伴濾泡增生組P>0.05,即無年齡差異；非增生非萎縮組僅為<50歲者，無統計學差異。見表1。

表1 MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理與年齡的關系 例(%)

2.2 不同性別MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理情況 微小胸腺瘤發病總體女性多于男性。男女發病率為1∶1.67。在伴胸腺濾泡增生組女性患者多于男性患者，差異有統計學意義(P<0.05)；在伴非萎縮非增生組均為女性；而在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組及伴萎縮并伴濾泡增生組男女發病率差異無統計學意義。見表2。

表2 不同性別MG伴微小胸腺瘤患者胸腺病理情況 例(%)

2.3 微小胸腺瘤伴胸腺不同病理類型與臨床分型情況 56例微小胸腺瘤MG患者，無論伴發何種胸腺組織類型，臨床分型均以Ⅱ型為主。見表3。

表3 微小胸腺瘤伴胸腺不同病理類型與臨床分型情況 例(%)

3 討論

胸腺的病理檢查對MG的發病、診斷和治療有重要意義，然而目前仍有不少患者得不到及時的診斷和治療，即使發現MG，大多忽略病變的性質，停留于一般的診斷和藥物治療[2]。即使手術，不少醫院病理科沒有考慮到微小胸腺瘤的存在，做不到縱隔脂肪的徹底清掃，非專業的病理工作者未認識到微小胸腺瘤的散發特點，沒有做到廣泛取材。HE染色切片僅做一般形態學描述，未做詳細胸腺病理分類，以致診斷深度不夠，易造成漏診，使治療針對性不強，療效欠佳。

雖然MG發病機制尚未完全闡明，但是目前研究認為其與細胞免疫及體液免疫參與有很大關系[3]。胸腺是中樞免疫器官，是T細胞分化、發育、成熟的場所，T細胞在經歷陽性選擇與陰性選擇過程中由于機體內、外環境的異常改變，受某些因素的影響不能正常分化、發育成熟，使自身免疫耐受機制受到損害，這些不能正常成熟的T細胞繼而引起體液免疫的異常，產生的自身免疫抗體如乙酰膽堿受體抗體，造成神經、肌肉接頭處信號傳遞障礙，引起肌無力。胸腺上皮細胞是可分泌多種因子，同時可通過表達自身免疫調節基因編碼蛋白(autoimmune regulator gene,AIRE)而發揮胸腺免疫耐受作用[4]。

資料顯示，約80%的MG患者的胸腺不正常[5]，MG胸腺的共同點是[6]：B細胞數量增多和激活的T、B細胞和上皮細胞功能異常以及對AchR致敏。胸腺上皮細胞異常增生及功能異常可能是引起胸腺內環境改變進而引起自身免疫異常的原因之一，而微小胸腺瘤即增生的上皮細胞功能的異常可能引起胸腺內環境的改變，使自身免疫耐受機制受到破壞，從而引發MG。

微小胸腺瘤是胸腺中胸腺上皮細胞增生聚集而成的呈巢、團狀分布的上皮團，多數在皮質、髓質區或其交界區域呈多灶性分布。在正常人胸腺中僅占4%[7]，而在本組MG患者胸腺資料中占57.53%，MG患者發病率明顯高于正常人群。伴有微小胸腺瘤的MG患者胸腺病理類型多樣，說明微小胸腺瘤的上皮細胞異常與MG的發生可能有一定的關聯。

如表1所示，在256例微小胸腺瘤MG患者中，小于50歲患者比50歲以上患者更易發生微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生和微小胸腺瘤伴濾泡萎縮。胸腺濾泡增生是引起MG的主要原因之一，少數50歲以上患者胸腺仍呈增生狀態，可以解釋為微小胸腺瘤的存在或其他因素可能阻礙了增齡性萎縮，使胸腺仍呈活躍的增生狀態。在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組，在MG患者的萎縮的胸腺中皮、髓質仍保留，部分見孤立的皮質結節，微小胸腺瘤孤立或在皮、髓質中散在分布。雖然，隨著年齡的增長，胸腺逐漸萎縮，即呈增齡性萎縮[8],T細胞的發育隨年齡的增長而減少，胸腺小葉數量及胸腺細胞減少，但T細胞的產生還在繼續，因此正常老年人的胸腺仍能發揮作用，維持人體的正常免疫功能。由于微小胸腺瘤的存在，新生的上皮細胞同失去了正常皮髓質分界的胸腺細胞混雜在一起，可能參與了不成熟胸腺細胞的活化過程，破壞了正常T細胞分化發育、成熟的微環境，導致不成熟的T細胞產生，同樣可以引發自身免疫耐受的破壞引發MG。這就可以解釋胸腺呈萎縮狀態但卻仍然伴發MG了。≥50歲MG患者相對于伴胸腺增生者絕對數有所增加，但仍是50歲以下者多于50歲以上者，P<0.05，差異有統計學意義；微小胸腺瘤的存在對年輕患者的免疫反應刺激和影響更大些。同樣胸腺呈萎縮伴濾泡增生組MG患者，可能是由于殘余的皮質產生的致敏T淋巴細胞刺激B細胞增生，導致生發中心形成，此現象例數較少，在各年齡組無統計學上差異。非增生非萎縮胸腺則全部分布在<50歲年齡組，可能是年輕患者增齡性萎縮不明顯，伴有微小胸腺瘤的胸腺雖有不成熟的T細胞產生，但在胸腺內還未能引起生發中心的產生，可能在周圍淋巴器官激發體液免疫產生自身抗體而引起MG。

由表1可推證：微小胸腺瘤的上皮細胞可能影響了MG患者各類胸腺內的T淋巴細胞的生長、發育和成熟，從而引起自身免疫耐受的破壞而引發自身免疫性疾病的發生，微小胸腺瘤伴隨的病理變化各式各樣，但50歲以內MG患者無論伴胸腺增生還是胸腺萎縮比50歲以上患者多見，差異有統計學意義。其中的機制還有待于進一步的研究。

表2中，256例微小胸腺瘤伴MG患者中男女發病率為1∶1.67，這與報道[9]相近。微小胸腺瘤伴胸腺濾泡增生的MG患者中女性患者多于男性患者，(P<0.05)，差異有統計學意義，在伴非萎縮非增生組均為女性。與相關報道的生理水平的雄激素較雌激素具有更強的致胸腺退化作用較符合[10]。這些改變是否如報道[11]受女性雌激素影響還有待于進一步研究、探討。而在微小胸腺瘤伴胸腺萎縮組及伴萎縮并伴濾泡增生組男女發病率差異無統計學意義。

在256例微小胸腺瘤MG患者術后肌無力危象發生6例，分別微小胸腺瘤伴濾泡增生1例、微小胸腺瘤伴萎縮5例、微小胸腺瘤伴萎縮及濾泡增生2例。其共性均病史較長，且有激素和免疫制劑治療史，微小胸腺瘤伴胸腺萎縮危象發生絕對例數多應引起重視。

分析256例微小胸腺瘤MG患者，臨床分型以Ⅱ型為主。患者的臨床分型與病理類型之間無相關性。因此臨床醫師僅憑臨床分型尚不能預測病理分型。因此術后詳盡的病理取材及分型對臨床醫師的治療及預后評估起著至關重要的作用。

MG發生是一個多因素共同作用的結果，雖然在MG發病機制中，微小胸腺瘤如何發揮了何種作用尚不清楚，與胸腺病理類型的相關機制也需要進一步深入研究，伴MG患者與性別、年齡的各種聯系，與之相關的各種致病機制尚待進一步研究證實。但由于胸腺與MG發病的密切聯系，胸腺切除已成為治療MG較好方式之一，但行手術切除時，一定考慮到微小胸腺瘤的散發性，做全胸腺切除及縱膈脂肪組織清掃，并對切除胸腺的標本進行全方面取材，盡可能發現胸腺組織的各種病理變化特點，尤其是不漏診微小胸腺瘤。將有助于提高人們對MG的更深入的認識，并能為指導臨床個體化治療方案的的制定及預后評估提供更可靠的依據，還可及時為患者制定一些預防措施，為MG發病機制的研究提供更多的線索。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.017

項目來源：石家莊市科學技術研究與發展課題(編號：141462313)

050011 河北省石家莊市第一醫院(孫婷、吳橋、劉英雪、乞國艷、秦秀娟、康維);石家莊平安醫院(吳橋)

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1002-7386(2017)16-2469-04

2017-03-15)