低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床分析

劉斌 張凱 霍艷 任洪波 霍燕飛 馬美芳 陳巍巍 馮文芳 范麗敏

·論著·

低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床分析

劉斌 張凱 霍艷 任洪波 霍燕飛 馬美芳 陳巍巍 馮文芳 范麗敏

目的 研究低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床療效及腦血流狀況變化情況。方法 采用隨機原則，將61例成年缺血性煙霧病患者，分為試驗組(n=31)和對照組(n=30)。對照組給予抗血小板聚集、改善微循環治療，治療組在此基礎上加用低分子肝素3 000 U皮下注射，每隔12 h 1次，15 d為1個治療周期，評價2組的臨床療效、腦血流狀況變化情況。結果 2組NIHSS評分較治療前均顯著降低(P<0.05)，試驗組評分顯著低于對照組(P<0.05)。試驗組腦血流狀況顯著優于對照組(P<0.05)。結論 低分子肝素能明顯的改善腦血流量和臨床癥狀，對于缺血性煙霧病患者是一種安全有效的治療方法。

低分子肝素；煙霧病；腦血流；神經功能評分

煙霧病是一種病因尚不明確的慢性腦血管閉塞性疾病，常以大腦Willis環進行性狹窄或閉塞，顱底異常血管網形成為特征[1,2]。由于病因不明，也無根治方法，所以其治療目標是主要是緩解患者的臨床癥狀和延緩認知功能的下降和預防卒中的發生。目前治療以腦血管重建術為主，然而，關于煙霧病患者手術方式的選擇、手術療效的評價仍存在許多爭議。很多患者因為各種不同原因，拒絕手術，要求使用藥物治療。臨床實踐中，抗血小板聚集藥物、激素、抗炎藥被用來改善微循環、阻止微小血栓的形成，從而達到緩解患者臨床癥狀的目的。低分子肝素，是一種新型的抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，近年來廣泛應用臨床抗凝治療。它是一種氨基葡聚糖(肝素)的片段，由腸粘膜獲取，具有抗血小板聚集的作用，而且對釋放內源性氨基多糖的也有促進作用，因此，在不改變活化部分凝血酶時間前提下，能顯著降低血栓的發生率[3]；其次，它還能刺激內皮細胞，使其釋放組織因子、凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，并且其不被血小板Ⅳ因子中和，因此在不影響血小板功能前提下，和血栓溶解具有協同作用。其機制在于降低血液粘度，減低凝血因子活性，達到改善血液的高凝狀態的目的，因此低分子肝素具有顯著的抗血栓形成以及改變血流動力學的雙重作用。研究發現，皮下注射使用此藥物時生物利用度極高，將近百分之百，并且具有持久的抗血栓形成的作用，其機制是抗因子Ⅹa活性強 (半衰期長)，對凝血酶的具有滅活作用[4]。本研究對61例成年缺血性煙霧病患者，通過臨床表現及腦血流動力學數據，來探討低分子肝素治療缺血性煙霧病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2014年12月邯鄲市中心醫院煙霧病患者61例，所有患者診斷標準，符合1997年日本福利社和國立衛生署煙霧病研究委員會修訂的煙霧病診斷指南以及1995年第4屆全國腦血管病學會議通過的《各類腦血管病診斷要點》相關標準。其中其中男27例，女34例;年齡18～67歲，平均年齡(42.5±5.3)歲，≤40歲23例>40歲38例。首發癥狀為一過性意識障礙18例，運動功能障礙13例，發作性頭痛、頭暈20例，語言功能障礙10例。研究前，告知患者及家屬治療的風險，取得其同意，簽署同意書，并報批醫院倫理委員會。將61例成年缺血性煙霧病患者，按隨原則機分為試驗組(n=31)和對照組(n=30)，試驗組中男16例，女15例；年齡18～65歲，平均(41.07±2.3)歲。對照組中男14例，女16例;年齡29～67歲，平均(43.9±2.7)歲。2組患者一般性資料通過比較，差異無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 2組患者均常規給予腸溶阿司匹林片，100 mg，1次/d，并給予控制血壓、血糖、血脂，改善腦部血液循環等治療，根據患者病情需要給予脫水降顱壓等治療。試驗組患者在對照組基礎治療上加低分子肝素治療，選用低分子肝素鈣注射液3 000 U，皮下注射，每12小時1次。2組患者1個治療周期均為15 d。在治療周期內，具有合并疾病的患者進行常規治療。在治療期間，注意避免使用其他溶栓藥物及抗血小板藥物。

1.3 觀測指標及療效評定標準 觀測指標：在治療前，治療后7 d、15 d，使用經顱多普勒超聲儀(德國DWL公司)，通過2 MHz脈沖多普勒探頭經顳窗檢測頸內動脈末段峰值流速(Vp)、舒張期流速(Vd)、平均流速(Vm)、阻力指數(RI)及搏動指數(PI)。觀察2組患者在治療后的臨床療效，對其進行美國國立衛生院神經功能缺損(NIHSS)評分。將總的臨床預后分為五級：(1)痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；(3)進步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無變化：NIHSS評分減少<18%；(5)惡化：NIHSS評分增加17%以上或患者死亡。

2 結果

2.1 2組患者治療前后 NIHSS 比較 2組患者治療前、治療周期中(治療第7天)，NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)。1個治療周期后，2組患者NIHSS評分均出現顯著降低，較治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；1個治療周期后NIHSS 評分，試驗組患者顯著低于對照組患者，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

組別治療前治療第7天治療第15天t值試驗組(n=31)21．12±6．9816．12±7．086．12±6．378．2441?對照組(n=30)21．87±5．3218．01±6．1710．03±4．375．9752t值0．03670．08213．3927#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.2 臨床療效比較 1個治療周期后，試驗組痊愈8例，顯著進步12例，進步6例，總有效率為83.87%(26/31)；對照組痊愈6例，進步9例，進步3例，總有效率60%，2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后臨床療效比較 例

注:與對照組比較，*P<0.05

2.3 2組患者治療前后觀察指標比較 治療前發現，頸內動脈終末段狹窄處血流速度升高，并出現 PI值增高，頻窗充填現象；頸內動脈狹窄的后段血流速度下降，低頻明顯增強，伴有頻譜紊亂，常為渦流或湍流頻譜，對稱分布于基線上下方。TCD可發現雙側的大腦中動脈頻譜出現波浪樣改變，血流方向呈現雙向甚至反向，并且同一深度出現不同的血流頻譜。治療周期中(治療第7天)、1個治療周期后(治療第15天)，2組患者TCD檢測頸內動脈末段PI、RI值較治療前降低，Vm值較治療前增加；并且試驗組PI、RI、Vm等觀測指標的改善程度優于對照組，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

組別PIRIVm(cm/s)試驗組(n=31) 治療前0．87±0．210．49±0．0691．46±20．38 治療第15天0．67±0．17?#0．45±0．07?120．89±13．61?#對照組(n=30) 治療前0．85±0．260．48±0．1194．26±15．27 治療第15天0．79±0．320．47±0．27100．48±11．71

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3 討論

煙霧病是一種雙側頸內動脈末端、大腦前、中動脈嚴重狹窄而臨近的側支動脈形成代償的慢性進展性、閉塞性腦血管病[5]。常見臨床表現有：短暫性腦缺血發作、智能減退、腦卒中、腦出血等，根據臨床表現可以分為：缺血性和出血性煙霧病，但其病理學改變均為顱內血管平滑肌細胞增生，內膜增厚，中層變薄，附壁血栓形成，血管狹窄，腦供血不足，隨著血管壁的壓力增加，有可能形成微小動脈瘤，進而破裂引起腦出血。

目前煙霧病的發病機制尚未明確，仍未發現能阻止或逆轉煙霧病顱內血管病變的治療措施，也無新的靶向藥物的研制成功[6]。治療方面，直接或間接的血管搭橋手術能降低腦卒中及出血發生的風險，但是手術同時也可能因腦灌注增加而導致腦功能的紊亂。關于煙霧病患者手術仍存在許多問題，無癥狀患者的手術時機未形成共識，手術方式的選擇、怎樣使患者得到更好的治療均存在爭議[7]。這也導致部分臨床癥狀輕微和老年患者更愿意選擇非手術治療。非手術治療主要目的是緩解患者的癥狀和預防卒中的再發和延緩認知功能的下降。

低分子肝素是由普通肝素分離或降解而形成的多糖鏈構成的化合物[8]。抗凝作用明顯，兼具抗凝血以及輔助溶解血栓的作用，并且具有分子量低、化學結構簡單、生物利用率高、半衰期長、作用持久等特點，機制為通過抑制血小板聚集降低血液的黏滯度，改善血液高凝狀態，增強抗聚集作用和預防血栓形成[9]。

低分子肝素應用于缺血性腦血管疾病，它可以深入血管內膜釋放纖維蛋白溶解酶激活物，激活可溶性血漿纖維蛋白原，從而降解纖維蛋白，促進血栓溶解、改善側支循環，防止缺血半暗區不可逆的細胞損傷[10]。具有極強的抗凝血因子a活性，但對凝血酶和其他凝血因子活性較小；相對于普通肝素1.0左右的選擇性抗凝血性比值，其比值一般為1.5～4.0，這一特性既能保證抗血栓作用，又可顯著降低使用后的出血風險[11]。

研究發現，煙霧病患者發生缺血梗死的范圍和程度，會隨著頸內動脈狹窄閉塞的加重而擴大和增加[12]。甚至有研究表明，缺血性煙霧病患者腦血流動力學受損的范圍要大于實際發生腦梗死的范圍[13]。煙霧病患者腦梗死的發生是在嚴重的腦灌注不足、腦側支循環不能建立以及腦血流儲備耗竭的基礎上[14]。

本研究結果顯示，與對照組相比，實驗組治療的總有效率明顯提高，患者的癥狀得到明顯改善，治療后NIHSS評分明顯降低(P<0.05)。提示低分子肝素治療具有抑制血栓形成、血小板聚集作用。其治療機制可能為改善腦灌注不足，遏制腦血流動力學儲備耗竭，有效促進大腦皮層、皮層下白質以及基底節區腔隙性梗死血流改善及血管重建[15]，從而能改善微循環、減少微小血栓形成、維持新生血管血流，能有效地控制缺血性煙霧病的發生及發展，短期內可明顯改善腦血流量，顯著緩解患者的臨床癥狀，改善神經功能，從而提高患者的生活質量，且治療期間無嚴重不良反應。

因此，低分子肝素治療缺血性煙霧病，既能明顯改善腦血流量，恢復組織再灌注，又可改善神經功能，從而提高患者的生活質量，值得臨床推廣。

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2 Samagh N，Bhagat H，Grover VK,el al．Retrospective analysis of perioperative factors on outcome of patienls undergoing surgery for Moyamoya disease．J Neurosci Rural Pract，2015，6：262-265．

3 陳錦. 低分子肝素聯合小劑量尿激酶治療進展性腦梗死．中國現代醫生，2012，50：41-43.

4 張鐵強，徐泉，趙萬志. 尿激酶聯合低分子肝素鈣溶栓治療急性腦梗死的臨床療效.中國實用神經疾病雜志，2014，17：110-111.

5 Baba T，Houkin K，Kumda S．Novel epidemiological features of moyamoya disease． J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79：900-904.

6 陳諍,毛穎,周良輔.煙霧病的研究進展. 國外醫學腦血管疾病分冊,2004,12:761-764.

7 Kainth D,Chaudhry SA,Kainth H,et al.Epidemiological and clinical features of moyamoya disease in the USA. Neuroepidemiology,2013,40: 282-287.

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9 高鵬，劉勝. 低分子肝素的臨床應用. 中國康復理論與實踐,2008,14:43-45.

10 任翔，楊杰. 低分子肝素治療急性腦梗死的療效及安全性. 中國實用神經疾病雜志，2013,16:9-11.

11 洪曉軍，王愛明，周場．短暫性腦缺血發作患者發生早期腦卒中的回顧性研究.中國臨床神經科學，2013,21:321-325.

12 Jang DK，Lee KS，Rha HK，et al．Clinical and angiographic features and stroke types in adult moyamoya disease．American JoumaI of Neuroradiology，2014，35：1124-1131．

13 Kronenburg A，Braun KP，Van Der Zwan A，et al．Recent advances in moyamoya disease： pathophysiology and treatment．curr Neurol Neurosci Rep，2014，14：423-425.

14 Samagh N，Bhagat H，Grover VK，et al．Retrospective analysis of perioperative factors on outcome of patients undergoing surgery for Moyamoya disease．J Neurosci Rural Pract，2015，6：262-265．

15 Pandey P，Steinberg GK．Neurosurgical advances in the treatment of moyamoya disease．Stroke，2011，42：3304-3310.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.16.028

056008 河北省邯鄲市中心醫院神經外三科(劉斌、任洪波),心內科(張凱、霍燕飛、馬美芳、陳巍巍、馮文芳、范麗敏)；河北省邯鄲市第一醫院婦產科(霍艷)

任洪波，056008 河北省邯鄲市中心醫院神經外三科；

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R 743

A

1002-7386(2017)16-2502-03

2017-01-16)