莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病胃輕癱患者血清中胃泌素胃動(dòng)素水平的影響

張慶梅, 吳 炎

(廣東省深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 廣東 深圳 518020)

莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病胃輕癱患者血清中胃泌素胃動(dòng)素水平的影響

張慶梅, 吳 炎

(廣東省深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 廣東 深圳 518020)

目的：探討莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病胃輕癱(DiabeticGastroparesis，DGP)患者血清中胃泌素、胃動(dòng)素水平的影響。方法：以我院內(nèi)分泌科收治的86例DGP患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組與觀察組，兩組患者均予以常規(guī)飲食、運(yùn)動(dòng)、降糖治療，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以α-硫辛酸治療，觀察組聯(lián)合莫沙必利，兩組均治療2周，治療后比較兩組治療療效，并檢測兩組治療前后胃泌素(gastrin)及胃動(dòng)素(motilin)水平，記錄胃排空時(shí)間，同時(shí)觀察氧化應(yīng)激反應(yīng)及血糖變化，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。結(jié)果：對(duì)照組總有效率76.74%，明顯低于觀察組93.02%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后對(duì)照組胃泌素(112.4±28.5)ng/L，胃動(dòng)素(325.7±62.3)ng/L，生長抑素(12.8±3.5)ng/L，觀察組依次為(90.5±24.6)ng/L、(224.5±53.6)ng/、(13.5±3.2)ng/L，兩組胃泌素、胃動(dòng)素、生長抑素較治療前均顯著下降，且觀察組下降幅度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組胃排空時(shí)間較、血糖較治療前均明顯下降，但觀察組較對(duì)照組下降顯著(P<0.05)；兩組MDA、AOPPs及VCAM-1較治療前顯著下降，SOD顯著上升，且組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率6.97%，與觀察組9.30%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：莫沙必利聯(lián)合α-硫辛酸對(duì)2型糖尿病胃輕癱療效確切，顯著改善臨床癥狀，糾正胃腸激素，促進(jìn)胃排空，且具有較高安全性，臨床可予以考慮。

莫沙必利； α-硫辛酸； 2型糖尿病； 胃輕癱

糖尿病性胃輕癱是內(nèi)分泌科糖尿病患者并發(fā)癥，其發(fā)病率約1.0%～5%，臨床典型表現(xiàn)是以胃自主神經(jīng)功能紊亂引起胃運(yùn)動(dòng)低下，胃排空延遲等癥狀[1]。不僅影響食物消化、吸收，同時(shí)干擾機(jī)體對(duì)治療藥物吸收，不利于糖尿病治療，增加患者低血糖及水電電解質(zhì)平衡紊亂，降低患者生活質(zhì)量[2]。有研究[3]表明胃輕癱可能是機(jī)體長期高血糖及氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致自主神經(jīng)及外周植物神經(jīng)功能受損，從而導(dǎo)致胃腸激素分泌障礙引起，還有可能胃動(dòng)素、胃泌素在消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)因其他因素引起代償性增高，導(dǎo)致胃排空延遲，不論是哪種發(fā)病機(jī)制，胃動(dòng)素及胃泌素在胃輕癱病理過程中發(fā)揮重要作用[4]。臨床在治療DGP中使用α-硫辛酸，可平衡機(jī)體血糖，保護(hù)神經(jīng)組織，莫沙必利則是一種選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)藥，通過促進(jìn)乙酰膽堿釋放收縮胃平滑肌，從而改善消化功能，本研究即采用兩種藥物聯(lián)合治療DGP患者，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2014年7月至2016年8月我院內(nèi)分泌科診斷為DGP患者86例為研究對(duì)象，采用簡單隨機(jī)法分為對(duì)照組與觀察組各34例，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署相關(guān)知情同意書。兩組患者一般資料見表1。兩組患者一般資料比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者臨床癥狀及檢查均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；DGP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國胃腸病學(xué)雜志刊發(fā)的《胃輕癱臨床管理指南》[6]，具體表現(xiàn)如下：①具有胃輕癱癥狀；②確診為胃排空延遲；③無幽門部器質(zhì)性病變，且胃鏡檢查顯示無上消化道器質(zhì)性病變；治療前兩周未服用膽堿能拮抗劑、止吐劑等影響胃動(dòng)力學(xué)藥物；(4)DGP病程≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并膽囊炎、膽結(jié)石、胰腺炎等疾病；②血糖未得到有效控制，有引起糖尿病酮癥酸中毒或代謝性紊亂疾病者；③過敏體質(zhì)及孕婦、哺乳期患者，及中途退出研究，臨床資料不完整者。

1.3 方法:兩組患者均予以常規(guī)控制飲食、適宜運(yùn)動(dòng)及基礎(chǔ)降糖治療，對(duì)照組予以α-硫辛酸(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司；國藥準(zhǔn)字：H20066706；規(guī)格：6mL:0.15g)0.6g+250mL氯化鈉靜脈，避光靜脈滴注，1d/次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用莫沙必利(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20031110；規(guī)格：5mg),3次/d，5mg/次，飯前口服；兩組均治療兩周。

1.4 觀察指標(biāo):①胃腸激素：治療前后采集兩組患者空腹外周靜脈血5mL，經(jīng)離心10min后取上層血清，送入檢驗(yàn)科，采用化學(xué)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測胃泌素、胃動(dòng)素、生長抑素，所用試劑由上海超研生物科技有限公司提供；②胃排空及血糖檢查：應(yīng)用核素標(biāo)記試餐單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)顯像技術(shù)檢測胃排空時(shí)間。患者前天晚八點(diǎn)后禁食，隔日早上八點(diǎn)檢測空腹血糖后10min內(nèi)進(jìn)食固體試餐：雞蛋2個(gè)(120g)，打散后加入99TCm標(biāo)記的亞錫噴替酸(DTPA)，混合后煎熟，配2片吐司(20g)，患者平臥于ADAC公司SPECT儀高能分辨準(zhǔn)直器的探頭下，每10min記錄核素活性變化，共120min，使用ADAC DPS-3300計(jì)算機(jī)處理程序，按SCOTT方法計(jì)數(shù)，得出液相、固相的胃T1/2；③氧化應(yīng)激因子及炎性因子：采用硫代巴比妥酸反應(yīng)法檢測超氧化物岐化酶(SOD)、(丙二醛)MOD，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測晚期氧化蛋白產(chǎn)物(AOPPs)、血管細(xì)胞粘附因子1(VCAM-1)，并檢測餐后2h及空腹血糖；④不良反應(yīng)：觀察患者治療期間出現(xiàn)的頭痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)價(jià)顯效：患者嘔吐、早飽、惡心嘔吐等臨床癥狀顯著減輕，液相和固相GET1/2減少≥50%，X線檢查顯示胃蠕動(dòng)基本恢復(fù)正常；有效：患者臨床癥狀有所減輕，液相和固相GET1/2減少≥20%，X線顯示胃蠕動(dòng)較治療前有所改善；無效：患者臨床癥狀及體征無明顯改善，液相和固相GET1/2減少<20%，胃蠕動(dòng)無明顯改善，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較經(jīng)治療，對(duì)照組總有效率76.74%(33/43)，明顯低于觀察組93.02%(40/43)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.44，P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后胃激素比較結(jié)果見表3，治療前，兩組患者胃泌素、胃動(dòng)素、生長抑素對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組胃泌素、胃動(dòng)素、生長抑素較治療前比較均顯著下降，且觀察組下降幅度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后胃激素比較

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3 兩組治療前后胃排空及血糖變化結(jié)果見表4，治療前，兩組胃排空時(shí)間及空腹血糖、餐后2h血糖對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組胃排空時(shí)間及空腹血糖、餐后2h血糖較治療前均顯著下降，且觀察組較對(duì)照組下降顯著(P<0.05)。

表4 兩組治療前后胃排空及血糖變化±s)

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能比較結(jié)果見表5，治療前，兩組MDA、AOPPs、VCAM-1、SOD對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組MDA、AOPPs及VCAM-1較治療前均明顯下降，SOD明顯上升，組內(nèi)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組變化幅度明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能比較±s)

注：組內(nèi)比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)比較對(duì)照組2例因低速過快引起頭痛，1例胸悶，經(jīng)暫緩滴注后癥狀有所緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率6.97%(3/43)，觀察組2例口干，2例頭暈、頭痛，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀緩解，其不良反應(yīng)發(fā)生率9.30%(4/43)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.55，P>0.05)。

3 討 論

近年來隨著糖尿病發(fā)生率逐年上升，且人們生活習(xí)性、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)改變，越來越多的人患有糖尿病，且隨著病程進(jìn)展，糖尿病期長者合并自主神經(jīng)障礙引起胃輕癱的風(fēng)險(xiǎn)較普通病人高[7]。患者常自覺飽腹感，伴有不同程度的惡心嘔吐、腹脹、噯氣等，促使患者飲食不規(guī)律，營養(yǎng)吸收失衡，癥狀嚴(yán)重者還可出現(xiàn)營養(yǎng)不良、低血糖，且癥狀反復(fù)發(fā)作，不易治愈，嚴(yán)重干擾其生活質(zhì)量[8]。目前對(duì)DGP發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多學(xué)者[9～11]認(rèn)為是起病于各種原因?qū)е碌奈⒀懿∽儯⒀懿∽兛善茐拿?xì)血管，引起血管內(nèi)皮基底膜增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致組織缺血缺氧，隨著疾病的進(jìn)展，動(dòng)脈腔面內(nèi)皮表達(dá)VCAM-1逐漸降低，促進(jìn)單核細(xì)胞激活分化形成巨噬細(xì)胞，逐漸使平滑肌細(xì)胞(SMC)從血管中層向內(nèi)膜下移行、增值，促使病損發(fā)展，同時(shí)還導(dǎo)致自主神經(jīng)髓鞘樣改變，抑制迷走神經(jīng)—迷走反射減慢對(duì)固體、液體的胃排空速度，造成胃潴留，而胃泌素受迷走神經(jīng)抑制性控制，當(dāng)機(jī)體形成胃潴留，在食物中的脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)刺激下，促使胃動(dòng)素分泌，形成惡性循環(huán)，尤其是糖尿病患者，機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)在損傷周圍神經(jīng)情況下，還可抑制MMC產(chǎn)生，胃酸分泌逐漸減少，胃動(dòng)素、胃泌素代償性增加，且高血糖還可引起D細(xì)胞分泌功能障礙，加重迷走神經(jīng)損傷[12～13]。但國外學(xué)者Camilleri等[14]學(xué)者在2008年通過研究顯示，糖尿病患者經(jīng)強(qiáng)化降糖后，其DGP發(fā)生率仍無明顯改善，認(rèn)為DGP發(fā)生機(jī)制可能與胃泌素、胃動(dòng)素紊亂直接相關(guān)，如機(jī)體感染幽門螺桿菌(H.pylori)引起患者胃粘膜病變[15]，胃泌素代償性增高，同時(shí)抑制生長抑素(SS)，降低胃排空運(yùn)動(dòng)，且H.pylori還可直接刺激胃粘膜，并分泌毒素引起機(jī)體自身免疫反應(yīng)，繼而引發(fā)胃粘膜損傷，破壞SS分泌的D細(xì)胞結(jié)構(gòu)，加重胃輕癱；同樣還有學(xué)者[16]認(rèn)為是以線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(MPTP)開放為基礎(chǔ)病變引起糖尿病患者胃平滑肌細(xì)胞凋亡，從而影響胃功能，但臨床多傾向于微血管病變之說，故本研究采用糖尿病合并胃輕癱患者為研究對(duì)象，分析在臨床治療中，通過血糖控制聯(lián)合增強(qiáng)胃平滑肌運(yùn)動(dòng)治療來降低胃動(dòng)素、胃泌素水平，以期達(dá)到疾病治療目的的療效。

α-硫辛酸是一種脂溶性物質(zhì)，在水中溶解性小，但并不影響其水溶性，具有獨(dú)特的雙硫鍵抗氧化分子，經(jīng)體內(nèi)吸收后可達(dá)到細(xì)胞任何結(jié)構(gòu)，尤其是胞內(nèi)線粒體[17]，發(fā)揮強(qiáng)效抗氧化作用，促進(jìn)機(jī)體SOD分泌，從而抑制糖尿病患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)氧化應(yīng)激產(chǎn)物AOPPs，是臨床治療糖尿病神經(jīng)病變的主要藥物，臨床采用α-硫辛酸治療DGP的作用機(jī)制有以下幾點(diǎn)：①糾正血管內(nèi)皮衍生超級(jí)化因子及NO(一氧化氮)水平，NO作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在小腸靜息期周期性移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)發(fā)生重要作用，其含量減少可對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒害，誘發(fā)DGP產(chǎn)生；②改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；③增加患者神經(jīng)K+、Na+-ATP酶活性，恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗的通路；④通過營養(yǎng)作用糾正患者神經(jīng)肽類等缺陷，促進(jìn)神經(jīng)纖維再生[18]。莫沙必利是一種選擇性5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑，通過促進(jìn)乙酰膽堿適當(dāng)從而刺激胃腸道平滑肌收縮，改善功能性消化不良，但不會(huì)影響胃酸分泌，且口服后在胃腸道、肝腎等局部組織含量高，腦組織中幾乎沒有，因此患者較少出現(xiàn)錐體外系綜合征及心血管不良反應(yīng)。生理劑量的胃泌素是除引起胃酸分泌外，還可刺激胃運(yùn)動(dòng)，而高胃泌素則可抑制胃運(yùn)動(dòng)[19]；胃動(dòng)素則是調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的主要激素，可選擇性引起消化期間胃收縮，促進(jìn)胃排空；SS主要分布在機(jī)體腦和胃腸道兩個(gè)部位，本研究檢測為胃生長抑素，是一種多肽類胃腸激素，可對(duì)胃腸管運(yùn)動(dòng)及腸管運(yùn)動(dòng)進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，三種觀察指標(biāo)均可充分反映為胃腸功能[20]，本研究即采用胃動(dòng)素、胃泌素及生長抑素觀察聯(lián)合用藥的臨床療效。

本次結(jié)果顯示對(duì)照組總有效率76.74%，觀察組93.02%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合用藥較單獨(dú)α-硫辛酸臨床療效較好，此外，研究還顯示患者治療前，其胃泌素、胃動(dòng)素、生長抑素水平較高，經(jīng)相應(yīng)治療后，兩組較治療前顯著下降，且觀察下降幅度明顯高于對(duì)照組，肯定了α-硫辛酸具有治療糖尿病患者神經(jīng)病變療效，暗示糖尿病與胃腸激素之間具有一定的聯(lián)系，而觀察組胃排空速度及血糖下降水平明顯高于對(duì)照組，證實(shí)聯(lián)合莫沙必利可有效促進(jìn)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，改善臨床胃輕癱癥狀，提高臨床療效；且觀察組不良反應(yīng)僅9.30%，與對(duì)照組比較無明顯差異，表明聯(lián)合用藥具有一定安全性，未明顯增加副作用。

[1] 毛洲宏,王布江,周開,等.難治性糖尿病性胃輕癱20例臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,33(6):1301～1303.

[2] 吳會(huì)玲,婁俠,王玲玲,等.α-硫辛酸聯(lián)合莫沙必利對(duì)糖尿病胃輕癱患者血胃腸激素的影響及療效觀察[J].臨床薈萃,2014,29(5):581～582.

[3] Ma G.Itopride combined withα-lipoic acid for diabetic gastroparesis:Curative effect and impact on motilin and gastrin[J].2015,23(5):782.

[4] 羅嘉,黃佳,葉茂,等.達(dá)立通顆粒對(duì)糖尿病胃輕癱患者的臨床療效與安全性[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2016,32(9):797～799.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中國糖尿病雜志,2014,30(8):26.

[6] Camilleri M,ParkmanHP,ShafiMA,etal.Clinicalguideline:management of gastroparesis[J].Am Gastroenterol 2013,108(1):18～37.

[7] Koch K L,Calles-EscandónJ.Diabetic gastroparesis[J].Gastroenterology Clinics of North America,2015,44(1):39～57.

[8] 張玉峰,劉新愛,葉坤英,等.加味異功散輔助治療糖尿病胃輕癱的療效分析[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2016,22(2):164～167.

[9] 傅克模,莫耘松,王永亮.香砂六君子湯對(duì)糖尿病胃輕癱患者血清胃動(dòng)素和胃泌素水平的影響及療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,11(3):108～110.

[10] Camilleri M.The stomach in diabetes:from villain to ally.[J].Clinical Gastroenterology&Hepatology the Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association,2008,7(3):285～287.

[11] 方燁,李娟,姜輝.依帕司他對(duì)2型糖尿病血清胃泌素和胃動(dòng)素的影響以及胃輕癱的治療作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2017,25(1):12～14.

[12] 卜仁梅,傅石明.莫沙必利聯(lián)合半夏瀉心湯對(duì)糖尿病胃輕癱患者血清胃腸激素水平的影響及療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2015,23(8):571～573.

[13] 易愛玲,段瑞華,甘淑芳,等.紅外激光聯(lián)合α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(3):166～168.

[14] 張子健,閆晨,張銘慧,等.莫沙必利治療糖尿病性胃輕癱的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2015,15(3):314～317.

[15] 王頌歌,余會(huì)麗,馬明,等.抗菌藥物對(duì)幽門螺桿菌感染胃潰瘍患者血清炎癥因子及胃泌素指標(biāo)的影響[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2016,26(11):2470～2472.

[16] 李興太,劉德文,張新,等.線粒體通透性轉(zhuǎn)換與細(xì)胞凋亡[J].中國公共衛(wèi)生,2015,31(4):529～532.

[17] 韋武亭,王漢東,吳永,等.α-硫辛酸在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷中抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015,28(6):574～578.

[18] 鄔存鵑,方瑞忠,張金華.高壓氧聯(lián)合α-硫辛酸治療對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2013,35(7):561～563.

[19] 李文剛,周立君,吳冬寒,等.莫沙必利對(duì)功能性消化不良及近端胃舒張和胃排空功能的療效研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(2):148～150.

[20] 王麗紅.和胃湯對(duì)功能性消化不良患者胃動(dòng)素和胃泌素的影響[J].中藥藥理與臨床,2015,31(6):182～183

1006-6233(2017)07-1166-04

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目，(編號(hào)：2016A020215027)

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.07.032