強化他汀治療對合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術后的影響

王前勝，王艷偉，劉東亮，胡新榮，蔡繼銳

強化他汀治療對合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術后的影響

王前勝1*，王艷偉2，劉東亮1，胡新榮1，蔡繼銳1

目的 研究不同劑量阿托伐他汀對合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術后的影響。方法 將PCI術后的冠心病患者依據多導睡眠呼吸監測結果隨機分為不合并睡眠呼吸暫停綜合征組(對照組,90例)及合并睡眠呼吸暫停綜合征組(SAS組,90例)，之后再依據阿托伐他汀應用劑量，分別隨機分為10 mg、20 mg、40 mg劑量組各30例；分別檢測兩組患者C反應蛋白(CRP)及白細胞介素-6(IL-6)水平;隨訪6個月內各劑量組心血管事件發生例數；PCI術后6個月復查冠脈造影，利用Gensini評分系統，分別對各劑量組患者進行冠狀動脈病變程度評分。結果 入院時，SAS組患者的CRP及IL-6水平高于對照組；PCI術后6個月，SAS 10 mg、20 mg劑量組CRP、IL-6水平高于對照組(P<0.05)。隨訪6個月后，SAS 10 mg、20 mg劑量組心絞痛、心力衰竭、心律失常發生例數多于對照組(P<0.05)，但40 mg劑量組間比較差異無統計學意義(P>0.05)；此外，SAS組患者的心血管事件發生率隨著阿托伐他汀劑量的增大逐漸降低，且不同劑量組間差異有統計學意義(P<0.05)；PCI術后6個月時,SAS組10 mg、20 mg組患者的Gensini積分較對照組明顯偏高(P<0.05)，但40 mg劑量組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 強化他汀治療可以降低合并睡眠呼吸暫停綜合征冠心病患者PCI術后的炎癥因子水平及心血管事件發生率，同時可以有效降低冠狀動脈的病變程度。

阿托伐他汀；睡眠呼吸暫停綜合征；冠心病；經皮冠狀動脈介入治療

0 引言

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后會調動全身炎癥反應,并且放大炎癥刺激，可能導致PCI術后心血管事件的發生、冠脈病變程度的進展,甚至支架內再狹窄，使PCI術遠期療效受到影響[1]。睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是冠心病的危險因素之一，其引起冠心病發生、發展的機制與SAS本身引起的炎癥反應密切相關[2-3]。因此，控制過度的炎癥反應是合并SAS的冠心病患者PCI術后的重要治療措施。他汀類藥物不僅可以調脂、穩定斑塊，還具有抗炎[4-5]和改善血管內皮功能等作用。本文通過研究不同劑量阿托伐他汀對合并SAS的冠心病患者PCI術后的影響，為臨床治療提供經驗和理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選擇2014年1月至2016年6月期間以冠心病收住我院的患者。入選患者均簽署知情同意書，并符合以下標準：①經冠狀動脈造影(CAG)證實存在冠心病，并符合PCI標準，且成功行PCI的患者；②入院時詳細詢問病史，既往有打鼾病史的患者，均行多導睡眠呼吸檢測證實存在合并SAS；③合并SAS患者不耐受或拒絕應用無創呼吸機；④未參加其他藥物或醫療裝置臨床試驗。排除標準：①依從性差者；②嚴重心、肺功能不全者；③有肝、腎、血液、免疫系統等器官、系統疾病者；④并發炎癥感染或腫瘤性炎癥者。按照是否合并SAS，將入選的研究對象隨機分為2組：不合并睡眠呼吸暫停綜合征組(對照組，90例)及合并睡眠呼吸暫停綜合征組(SAS組,90例)。兩組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 經皮冠狀動脈介入治療 由我院經驗豐富、操作熟練的心內介入醫生行CAG檢查及PCI術。CAG應用X線數字血管造影儀(飛利浦公司，芬蘭)，根據冠脈病變程度由兩位以上手術者共同決定與之相匹配的球囊與支架。PCI術成功標準：PCI術后冠狀動脈狹窄病變處殘余狹窄<10%，血流達到TIMI 3級。

1.2.2 多導睡眠呼吸監測 采用Embletter多導睡眠呼吸監測儀(美國邦德公司)監測患者口鼻氣流、胸腹運動、指端血氧飽和度、心率等參數,監測時間每晚不少于7 h,次日經軟件分析后進行人工校正。SAS診斷標準[6]：每夜7 h的睡眠監測中呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上或每小時呼吸暫停和低通氣的次數(AHI)≥5次/h。

1.2.3 藥物治療 對照組及SAS組入院時即給于正規冠心病二級預防，應用的他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司，美國)。依據入院時給予的阿托伐他汀鈣片劑量，兩組患者各隨機分為10 mg組(30例)、20 mg組(30例)、40 mg組(30例)。

1.3 研究指標 檢測兩組所有入選患者入院時以及PCI術后6個月時的CRP及IL-6水平。所有患者均于清晨空腹抽取周圍靜脈血，常溫離心，-70 ℃冰箱保存待測。CRP檢測采用酶聯免疫吸附(ELISA)法，試劑盒購自德國Herrenbery公司；ELISA法檢測血漿IL-6，試劑盒購自深圳晶美公司，嚴格按試劑盒操作說明檢測。PCI術后定期門診隨訪，如有不適癥狀囑及時門診就診，記錄PCI術后6個月內兩組各劑量組患者心絞痛、心力衰竭及心律失常的發生例數。6個月后均復查冠脈造影，冠脈造影復查采取與首次介入治療時相同的體位角度。根據冠狀動脈造影結果,采用Gensini評分系統[7]對每支冠狀動脈血管病變程度進行定量評分，各病變處的積分累計總和為反映患者冠狀動脈病變嚴重程度的Gensini積分，Gensini積分越高，冠狀動脈病變越嚴重。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者CRP及IL-6水平比較 PCI術后6個月，兩組患者各劑量組的CRP及IL-6水平較入院時均明顯下降(P<0.05)；SAS組入院時及10 mg、20 mg劑量組CRP及IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)，40 mg劑量組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

表2 兩組患者CRP及IL-6(ng/L)水平比較

注：*與入院時比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組心血管事件發生情況比較 PCI術后6個月，SAS組10 mg、20 mg劑量組心絞痛、心力衰竭、心律失常發生例數多于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，40 mg劑量組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。此外，SAS組患者的心血管事件發生率隨著阿托伐他汀劑量的增大逐漸降低，40 mg劑量組的心血管事件比10 mg、20 mg劑量組下降明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心血管事件發生情況比較(例)

注：△與40 mg劑量組比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.4 兩組患者冠狀動脈Gensini積分比較 PCI術后6個月時，兩組患者基本完成了冠狀動脈造影復查,結果表明,隨著阿托伐他汀劑量的增加，冠狀動脈Gensini積分逐漸降低，各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；SAS組10 mg、20 mg劑量組Gensini積分明顯高于對照組(P<0.05)，40 mg劑量組Gensini積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者冠狀動脈Gensini積分比較(例)

注：△與40 mg劑量組比較，P<0.05；▲與20 mg劑量組比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.5 兩組患者不良反應情況比較 兩組患者隨訪中均未出現明顯肝腎功異常；對照組20 mg、40 mg劑量分別有2例及5例轉氨酶輕度升高，SAS組分別有4例及6例轉氨酶輕度升高，兩組轉氨酶升高例數比較差異無統計學意義。隨訪期間服藥方案均未更改。

3 討論

炎癥與冠心病密切相關，在冠心病發生、發展過程中起著重要作用，貫穿于動脈粥樣硬化斑塊發生、發展及惡化的全過程，并在一定程度上決定著動脈粥樣硬化斑塊的自然進程[8]。Tanindi等[9]研究發現，CRP及IL-6水平與冠狀動脈狹窄程度明顯相關，隨著狹窄程度增高，CRP及IL-6也逐漸增高。冠狀動脈PCI術時，冠脈血管內膜容易受到機械性損傷，引起炎癥細胞聚集，釋放炎性遞質、黏附分子等，促進血管平滑肌細胞的遷移和增殖及新生內膜的增生[10]，導致冠狀動脈病變程度的進展,甚至支架內再狹窄。SAS也是引起機體炎癥因子水平升高的重要因素之一，Yokoe等[11]研究發現，SAS患者的CRP和IL-6的水平較無SAS患者明顯增高，且CRP和IL-6與患者SAS的嚴重程度呈正相關。Tan等[12]研究發現，患有冠狀動脈疾病的患者中，合并SAS是目標冠狀動脈粥樣斑塊總體體積較大的獨立相關因素，提示SAS是冠狀動脈粥樣斑塊發生、發展的重要因素。因此，控制合并SAS的冠心病患者PCI術后的炎癥因子水平是預防此類患者PCI術后心血管事件再發、冠狀動脈病變程度進展的關鍵。

持續呼吸道正壓通氣是SAS最為有效的治療手段，但多數患者不能耐受或其長期應用依賴性差，尚未得到廣泛普及，同時，長期應用持續呼吸道正壓通氣對改善心血管疾病的預后缺乏循征學證據[13]。他汀類藥物除調脂作用外，還具有抗炎、改善內皮功能等“多重效性”。SAS患者服用他汀類藥物，可以通過防止補體活動保護血管內皮細胞,使血管內皮細胞免受補體攻擊和炎癥的侵襲，SAS可能像糖尿病一樣成為他汀治療的適應證[14]。

本研究表明，PCI術后6個月時，兩組患者各劑量組的CRP及IL-6較入院時均明顯下降，這與長期應用阿托伐他汀鈣使炎癥水平降低密切相關。入院時，SAS組患者的CRP及IL-6水平高于對照組；PCI術后6個月，SAS 10 mg、20 mg劑量組CRP、IL-6水平高于對照組，但40 mg劑量組間比較差異無統計學意義，無統計學意義與Yokoe等[11]的研究結果一致。強化他汀治療可以降低合并SAS的冠心病患者PCI術后的炎癥因子水平。隨訪6個月發現，SAS組10 mg、20 mg劑量組患者的心絞痛、心力衰竭、心律失常發生率較對照組偏高，但40 mg劑量組患者的心血管事件發生率無明顯差異，同時SAS組患者的心絞痛、心力衰竭、心律失常發生率隨著阿托伐他汀鈣劑量的增加而降低，表明強化他汀治療可以降低合并SAS的冠心病患者PCI術后的心血管事件發生率。PCI術后6個月時，SAS組10 mg、20 mg劑量組冠心病患者的Gensini積分較對照組偏高，與Tan等[12]的研究結果相符；隨著阿托伐他汀劑量的增加，兩組患者的Gensini積分逐漸降低，兩個40 mg劑量組間比較差異無統計學意義，提示強化他汀治療后，可以有效降低合并SAS的冠心病患者PCI術后冠狀動脈的病變程度，尤其是長期應用40 mg阿托伐他汀鈣后，可以有效抵消SAS對冠脈病變程度的影響，同時阿托伐他汀的不良反應并未增加。本研究結果對合并SAS的冠心病患者PCI術后的他汀治療具有臨床指導價值，針對此類冠心病患者，我們可以通過強化他汀治療來預防心血管事件的復發及冠脈病變程度的進展，提高患者的生活質量，降低患者的住院率。

本研究為單中心研究，尚需進一步大規模多中心研究證實，因樣本量限制，未能根據SAS嚴重程度進一步分組，尚需收集大樣本并根據SAS嚴重程度進一步分組后詳細研究，其結果可能具有更好的臨床指導價值。

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Effect of intensive statin therapy on patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

WANG Qian-sheng1*,WANG Yan-wei2,LIU Dong-liang1,HU Xin-rong1,CAI Ji-rui1

(1.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Luohe Medical College,Luohe Central Hospital,Luohe 462002,China;2.Department of Pathology,Luohe Medical College,Luohe 462000,China)

Objective To study the effects of different doses of atorvastatin on patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods The patients with coronary heart disease after PCI were randomly divided into without-sleep-apnea-syndrome group (control group,n=90)and with-sleep-apnea-syndrome group (SAS group,n=90) based on polysomnography monitoring results.Then,the patients were randomly divided into 10 mg-,20 mg-,and 40 mg-dose groups (n=30) based on the doses of atorvastatin.The levels of C reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6) in each dose group were detected.The incidence of cardiovascular events in each dose group of two groups were followed up for 6 months.Coronary angiography was performed 6 months after PCI and Gensini score system was used to evaluate the severity of coronary artery lesion in each group.Results The CRP and IL-6 levels of SAS group at admission and at the dose of 10 mg and 20 mg were significantly higher than those of control group (P<0.05),but there was no significant difference between SAS group and control group at the dose of 40 mg (P>0.05).After follow-up of 6 months,the number of patients with angina pectoris,heart failure and arrhythmia in 10 mg and 20 mg dose groups of SAS group were significantly higher than that of control groups (P<0.05),but there was no significant difference in the incidence of cardiovascular events between the 40 mg group (P>0.05).In addition,the incidence of cardiovascular events in patients of SAS group decreased gradually with the increase of atorvastatin dose,and there was significant difference between different doses (P<0.05).Six months after PCI,the Gensini score of patients in SAS group was significantly higher than that of control group at the dose of 10 mg and 20 mg (P<0.05),but there was no significant difference in Gensini score between the 40 mg groups (P>0.05).Conclusion Intensive statin therapy can reduce the level of inflammatory factors and the incidence of cardiovascular events in patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after PCI;furthermore,it can effectively reduce the severity of coronary artery disease.

Atorvastatin;Sleep apnea syndrome;Coronary heart disease;Percutaneous coronary intervention

2017-01-18

1.漯河市中心醫院(漯河醫學高等專科學校附屬第一醫院)心內科，河南 漯河 462002;2.漯河醫學高等專科學校病理教研室，河南 漯河 462000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707009