肺癌放療患者病感癥狀群與炎性細胞因子的相關性研究

魏婷婷 陳小岑 趙路軍 閻玲

( 天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060)

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·論 著·

肺癌放療患者病感癥狀群與炎性細胞因子的相關性研究

魏婷婷 陳小岑 趙路軍 閻玲

( 天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060)

目的 調查分析肺癌患者放療期間病感癥狀群與炎性細胞因子的關系，從免疫學機制上明確病感癥狀群的內部癥狀。方法 2014年2月-2016年2月選擇在我院接受放射治療的肺癌患者作為研究對象。于放療前、放療后2周、放療后4周及放療結束時分別填寫調查問卷，包括匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)、焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)、疼痛及疲乏視覺模擬評分(VAS)；于相同時期分別采集患者靜脈血，檢測細胞因子(IL-6、IL-1β)水平。結果 隨著放療的進展，肺癌患者睡眠障礙、疼痛、疲乏程度呈逐漸上升的趨勢，焦慮、抑郁程度呈先下降后上升的趨勢(P<0.05)。放療結束時，肺癌患者睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關(P<0.05)。結論 肺癌患者放療結束時病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏組成。臨床護理人員在放療前、放療中期有效評估肺癌患者病感癥狀群的陽性癥狀，及時發現、及早干預，可避免后期癥狀加重或疊加作用。

肺腫瘤; 放射治療; 癥狀群; 細胞因子

2001年Dodd等[1]首次提出“癥狀群”這一概念，即由3個或3個以上癥狀同時出現并且相互聯系的癥狀集合。此后，癥狀群的理論構架和提取方法不斷被學者探索和研究[2-3]。以往對癥狀群的提取方法包括預設癥狀群和統計方法分析[4]。基于統計學方法構建的多組癥狀群中，以睡眠障礙(Sleep disturbance)、疼痛(Pain)、焦慮(Anxiety)、抑郁(Depression)、疲乏(Low energy/Fatigue)為主的病感行為組成的病感癥狀群(SPADE)最為常見[5]。近年來，隨著免疫學研究的深入，癌癥相關癥狀的神經內分泌機制假說逐步受到護理領域的關注。Wang XS等[6]分析癥狀共有的相關指標，推測癥狀間可能共有一個機制，為癥狀群的構建方法開拓了新領域。然而免疫學指標眾多，不同研究結論并不統一。本研究調查并分析肺癌患者放療期間SPADE癥狀與炎性細胞因子水平間的關系，初步明確肺癌放療患者病感癥狀群內部癥狀組成，為癥狀群的研究方法和免疫學機制提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為多時點調查研究，采用便利取樣法，于2014年2月-2016年2月選擇需要接受放射治療的肺癌患者為研究對象。納入標準：(1)所有患者均經病理組織學或細胞學檢查證實為肺癌。(2)接受胸部放療，總劑量DT：50～70 Gy，每次1.8～2.0 Gy。(3)年齡>18歲。(4)同意參加本研究者。排除標準：(1)并發其他腫瘤。(2)治療前已診斷睡眠相關疾病(如睡眠呼吸暫停綜合征、發作性嗜睡癥、不安腿綜合征等)及中樞神經系統疾病。共納入69例研究對象，放療2周隨訪69例；放療4周隨訪69例；放療結束時隨訪57例患者，10例拒絕調查，2例未按規定時間回訪，失訪率為17.39%。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調查問卷 包括社會人口學資料(年齡、性別、文化程度等)和疾病相關資料(病理類型、疾病分期等)。

1.2.2 睡眠障礙 采用匹茲堡睡眠質量指數問卷(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)[7]，該問卷由18個條目構成7項因子：(1)主觀睡眠質量。(2)入睡時間。(3)睡眠時間。(4)睡眠效率。(5)睡眠障礙。(6)催眠藥物使用。(7)日間功能障礙。每個部分按0～3分計算，累計各因子評分為PSQI總分，其范圍在0～21分，得分越高表示睡眠質量越差[8-9]。

1.2.3 焦慮 采用焦慮自評量表(Self-rating anxiety scale，SAS)[10]，該量表包括20個條目，采用1～4級評分(沒有或很少有時間、少部分時間、相當多時間、絕大部分或全部時間)，得分越高表示其焦慮程度越重。

1.2.4 抑郁 采用抑郁自評量表(Self-rating depression scale，SDS)[11]，量表共含有20個條目，采用1～4級評分(沒有或很少有時間、少部分時間、相當多時間、絕大部分或全部時間)，得分越高表示其抑郁程度越重。

1.2.5 疼痛 采用疼痛視覺模擬評分(Visual analogue scale，VAS)[14]，即一條10 mm的橫線，0表示無痛，10表示難以忍受的最劇烈的疼痛。VAS可靠性、敏感性較高，已被廣泛用于臨床上急慢性疼痛的評估[13]。

1.2.6 疲乏 采用疲乏視覺模擬評分(Visual analogue scale，VAS)[14]法評價。即在紙上面劃一條10 cm的橫線，患者根據目前自我感覺在橫線上劃一記號，表示疲乏的程度，0分為無疲乏；10分為能想象的最嚴重的疲乏程度。

1.3 細胞因子檢測(IL-1β、IL-6)

1.3.1 主要試劑和器材 人IL-1β、IL-6 ELISA試劑盒(美國R&D Systems公司)；離心機(德國eppendorf centrifuge 5810R/5424R)；洗板機(DNX-9620G北京普朗新技術有限公司)；酶標儀(瑞士Tecan Infinite F50上海迪奧生物科技有限公司)。

1.3.2 檢測方法 (1)血樣收集和保存：清晨空腹采血，采用2 mL EDTA抗凝紫管4 ℃保存，2 h內處理血標本；第一次離心參數：3 000 r/min，15 min，4 ℃，慢升慢降；第二次離心：3 000 r/min，30 min，4 ℃；血漿分裝，200 μL/支，-80 ℃冰凍冷藏。(2)采用美國R&D System公司的試劑盒，使用ELISA酶聯免疫吸附法，嚴格按照說明書檢測指標。

1.4 資料收集 研究對象及其家屬簽署知情同意書，于放療前、放療2周(18～20 Gy)、放療4周(36～40 Gy)、放療結束(56～70 Gy)4個時期清晨空腹采集患者靜脈血4 mL，實驗室檢測相關指標。采血后由患者填寫問卷。調查過程中使用統一指導語解釋問卷的填寫方法與注意事項。每次調查時間約為20 min。

1.5 統計學方法 運用統計軟件SPSS 17.0對資料進行統計分析。各個時期睡眠質量、焦慮、抑郁總分變化采用重復測量方差分析，癥狀與細胞因子間關系采用Pearson相關性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺癌患者放療期間SPADE癥狀的變化趨勢 與國內常模[9]相比，肺癌患者放療不同時期PSQI問卷各項因子得分、PSQI總分均高于國內常模(P<0.05)。隨著放療進展，肺癌患者睡眠障礙、疼痛、疲乏程度呈逐漸上升的趨勢，焦慮、抑郁程度呈先下降后上升的趨勢，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌患者放療期間SPADE癥狀的變化 分

2.2 肺癌患者放療期間IL-6、IL-1β指標水平 肺癌患者IL-6水平檢測值為0.02～40.36 ng/L，檢出率為100%，在放療期間呈上升趨勢(F=5.011，P=0.004)；T1～T4(放療前到放療結束)時期IL-6平均值依次為(4.47±6.88)ng/L、(5.20±6.97)ng/L、(5.59±7.05)ng/L、(7.45±8.04)ng/L。肺癌患者IL-1β水平的檢測值為低于檢測最低值～5.90 ng/L，總檢出率為11%，因檢出率較低，不作后期分析。

2.3 肺癌患者放療期間SPADE癥狀與細胞因子間相關性分析 相關性分析顯示，放療結束時，肺癌患者睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關(P<0.05)，見表2。

表2 肺癌患者放療期間SPADE癥狀與IL-6水平間相關性分析(r)

*P<0.05；**P<0.01

3 討論

3.1 病感癥狀與免疫學指標間關系的理論基礎 隨著醫學免疫學研究的不斷深入，癌癥相關癥狀的神經內分泌免疫學機制學說逐步受到國內外學者認可。早在1987年，學者將睡眠障礙、疲乏、焦慮等機體不適統稱為病感行為(Sickness behavior)，并不斷探討其與免疫學指標間的關系。當機體受到抗原或病原體刺激后，產生特異性免疫和非特異性免疫反應，激活免疫細胞(吞噬細胞和特異性T細胞)，釋放促炎性細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)，通過腦神經，由下丘腦-垂體-腎上腺素軸介導，引發機體產生一系列癥狀如睡眠障礙、疲乏、焦慮等[15-17]。

3.2 基于細胞因子肺癌放療患者病感癥狀群的確立 IL-6是下丘腦垂體腎上腺素軸的激活物質之一，其對神經系統的作用是雙向的，一方面，當組織受到損傷(包括放射線和/或化療藥物)[18]，IL-6水平升高，以警告機體作出保護反應，避免組織再受進一步傷害；另一方面，IL-6水平的升高同樣使機體產生損害作用，如嗜睡、睡眠不安、疲乏等[19]。徐孝平等[20]對亞健康大鼠的神經-內分泌-免疫機制基礎實驗中發現，睡眠不足的實驗大鼠IL-1β、IL-6含量升高。Wang XS等[21]在同步放化療的肺癌患者癥狀困擾的研究中發現，血清IL-6濃度過度分泌與治療相關癥狀(睡眠障礙、疲乏、疼痛、食欲缺乏、咽喉痛)惡化有關。本研究分析發現，肺癌患者放療結束時睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏均與IL-6水平呈正相關，提示肺癌患者放療結束病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏四個癥狀組成。

3.3 基于細胞因子肺癌放療患者病感癥狀群的臨床管理 癥狀群的確立并沒有統一的結論，原因在于癥狀的發生及其他癥狀的合并存在受多種因素的影響，包括癌癥的診斷和分期，接受的治療方案，患者特征，如合并癥種類、心理社會因素(心理彈性、社會支持)、生理因素(遺傳或生物學特征)[22]。而癥狀群臨床實踐應用非常重要，首先，癥狀群提示負性的臨床結局，比如抑郁、功能或角色的局限、生活質量下降和病死率。其次，癥狀群需要更多的全方面的癥狀評估。若臨床人員認識到癥狀同時存在的發生規律，那么當患者經過標準的癥狀評估流程評估其存在某一軀體性癥狀時，醫護人員就可以進一步預測和探究出其他相關癥狀。這樣，在有限的診療時間內，即可實現高效率的管理[23]。Barsevick等[24]提出多癥狀存在時“交叉”干預的策略遠優于針對性的癥狀干預。本研究分析發現，肺癌患者放療結束時，病感癥狀群由睡眠障礙、焦慮、抑郁、疲乏四個癥狀組成，提示護理人員應加強評估放療前、放療中期肺癌患者SPADE癥狀程度，在降低單個癥狀的同時，評估病感癥狀群內部其他癥狀的水平，達到早期發現、早期干預，以減低癥狀困擾程度和癥狀間的疊加效應；放療結束階段，針對出現陽性癥狀的患者提供整群干預模式，降低整群癥狀困擾程度，同時提高癥狀管理效率。在今后的研究中，需擴大樣本量，增加細胞因子檢測指標，進一步明確肺癌放療患者癥狀群發生規律和內部組成。

3.4 基于細胞因子癌癥相關癥狀研究中腫瘤護士角色 近年來，隨著免疫學研究的深入，由細胞因子引導的病感行為研究也日益受到護理領域的關注。明確特定細胞因子的效應，識別有效的預防/治療策略，以預防炎癥反應對機體的傷害或者將其轉化醫學的傷害降到最低，是醫護人員共同的研究目標。在這個過程中，腫瘤護士將會起著關鍵作用。一方面，腫瘤護士通過理解促炎性細胞因子釋放和腫瘤組織、癌癥治療手段間的關系，提高腫瘤患者癥狀護理的意識，進而有助于提高腫瘤護士對患者治療不良反應的評估、癥狀管理、向患者及家屬提供適宜的健康教育等方面的能力；另一方面，隨著新方案的臨床研究和運用，腫瘤護士也將參與新方案的執行和針對新方案護理措施的制定，包括健康教育內容[25]。此外，基于神經內分泌免疫機制下，癌性相關癥狀(Cancer-related symptom)的相關細胞因子的確定有助于臨床人員對癥狀的預測和預防性干預，干預措施的時點前移，能夠有效地預防癥狀困擾或將困擾降至最低。

[1] Dodd M J，Miaskowski C，Paul S M.Symptom Clusters and their effect on the functional status of patients with Cancer[J].Oncol Nurs Forum，2001,28(3):465-470.

[2] Miaskowski C，Dodd MLee.Symptom clusters the new frontier in symptom management research[J].J Natl Cancer Inst Monogr，2004(32):17-21.

[3] 文翠菊,路潛,丁玥,等.癌癥癥狀群方法學研究進展[J].中華護理雜志,2013,48(7):645-647.

[4] Xiao C.The state of science in the study of cancer symptom clusters[J].Eur J Oncol Nurs,2010,14(5):417-434.

[5] Davis L L，Carpenter J S.A systematic review of nonpharmacologic interventions for treatment-related symptoms in women with ovarian cancer[J].Clin J Oncol Nurs，2015，19(5):535-542.

[6] Wang X S，Shi Q，Shah N D，Heijnen C J，Cohen EN，Reuben JM，et al.Inflammatory markers and development of symptom burden in patients with multiple myeloma during autologous stem cell transplantation[J].Clin Cancer Res，2014,20(5):1366-1374.

[7] Buysse D J，Reynolds I I I，Monk T H，et al.The Pittsburgh Sleep quality index:A new instrument for psychiatric practice and research[J].Psychiatry Research,1989,28(2):193-213.

[8] 楊萍,楊洋,于新穎,等.腫瘤化療病人睡眠質量與生活質量相關性研究[J].護士進修雜志,2012,27(6):530-532.

[9] 劉賢臣,唐茂芹,胡蕾,等.匹茲堡睡眠質量指數的信度和效度研究[J].中華精神科雜志,1996(2):103-107.

[10] Zung W W.A rating instrument for anxiety disorders[J].Psychosomatics,1971,12(6):371-379.

[11] Zung W W.A self-rating depression Scale[J].Arch Gen Psychiatry,1965(12):63-70.

[12] 王芳,吳睿,劉合玉.中低頻電刺激聯合普瑞巴林治療中樞性卒中后疼痛隨機對照研究[J].中國實用神經疾病雜志,2015(9):48-50.

[13] Zhang C，Wang G，Han X，et al.Comparison of the therapeutic effects of surgery combined with postoperative radiotherapy and standalone radiotherapy in treating spinal metastases of lung cancer[J].Clin Neurol Neurosurg,2016,141:38-42.

[14] 張函,楊薇,萬琦兵,等.電話隨訪對類風濕性關節炎患者疲乏癥狀的影響[J].護理學雜志,2013，28(1):8-11.

[15] Dantzer R，O’Connor J C，Freund G G，et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci，2008,9(1):46-56.

[16] Kelley K W，Bluthe R M，Dantzer R，et al.Cytokine-induced sickness behavior[J].Brain Behav Immun，2003,17(Suppl.1):112-118.

[17] Kent S，Bluthe R M，Kelley K W,et al.Sickness behavior as a new target for drug development[J].Trends Pharmacol Sci，1992,13(1):24-28.

[18] Miller A H，Ancoli-Israel S，Bower J E,et al.Neuroendocrine-immune mechanisms of behavioral comorbidities in patients with cancer[J].J Clin Oncol，2008，26(6):971-982.

[19] 朱錦妍.失眠癥的中醫證候特征與外周血T淋巴細胞、IL-6的相關性研究[D].廣州中醫藥大學,2008.

[20] 徐孝平,潘永明,劉瑞敏,等.亞健康狀態大鼠的神經-免疫-內分泌機制的研究[J].中國比較醫學雜志,2012，22(8):33-39.

[21] Wang X S，Shi Q，Williams L A,et al.Inflammatory cytokines are associated with the development of symptom burden in patients with NSCLC undergoing concurrent chemoradiation therapy[J].Brain BehavImmun,2010,24(6):968-974.

[22] Dodd M J，Cho M H，Cooper B A，et al.The effect of symptom clusters on functional status and quality of life in women with breast cancer[J].Eur J Oncol Nurs，2010,14(2):101-110.

[23] Yennurajalingam S，Williams J L，Chisholm G.Effects of dexamethasone and placebo on symptom clusters in advanced cancer patients：a preliminary report[J].Oncologist,2016,21(3):384-390.

[24] Barsevick A M.The elusive concept of the symptom cluster[J].Oncol Nurs Forum.2007,34:971-980.

[25] Myers J S.Proinflammatory cytokines and sickness behavior：implications for depression and cancer-related symptoms[J].Oncol Nurs Forum,2008,35(5)：802-807.

Study on the correlation between inflammatory symptoms and inflammatory cytokines in patients with lung cancer

Wei Tingting, Chen Xiaocen, Zhao Lujun, Yan Ling

(CancerInstituteandHospitalofTianjinMedicalUniversity;NationalClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin′sKeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy;Tianjin′sClinicalResearchCenterforCancer,Tianjin, 300060)

Objective To study the relationship between sickness symptom and inflammatory cytokines and definite sickness symptom cluster at the basis of immunological mechanism. Methods Patients diagnosed with lung cancer

radiotherapy between February 2014 and February 2016 was selected for the study.Patients were asked to fill out the questionnaires including Pittsburgh sleep quality index (PSQI), self-rating anxiety scale (SAS), self-rating depression scale(SDS), pain and fatigue visual analogue scale(VAS). The survey tools were filled out before receiving radiotherapy, the 2nd week during radiotherapy, the 4th week and the time of completing radiotherapy. Meanwhile, patients′ blood sample was collected to detect the level of inflammatory cytokines including IL-6, IL-1β. Results The levels of sleep disturbance, pain, fatigue had rising trend along with receiving radiotherapy. The levels of anxiety and depression were in the trend of descending first and rising later(P<0.05). The relationship between sleep disturbance, anxiety, depression, fatigue and IL-6 was positive correlation at the time of completing radiotherapy(P<0.05). Conclusion Lung cancer patients′ sickness symptom cluster are consist of sleep disturbance, anxiety, depression and fatigue at the time of completing radiotherapy. Medical staff should evaluate the positive symptom of sickness symptom cluster for timely recognizing and controlling to avoid the symptoms deteriorating or occurring additive effects.

Lung neoplasm; Radiotherapy; Symptom cluster; Cytokine; IL-6

天津市衛計委科技基金項目(編號：2015KZ083)

魏婷婷(1990-)，女，碩士，護師，研究方向：癌癥患者癥狀管理

閻玲，E-mail：yanling@tjmuch.com

R473.73，R471，R734.2

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2017.14.004