骨質疏松患者骨堿性磷酸酶、鈣、磷代謝變化及與牙槽骨骨密度的相關性

楊鋒 孫玉華 劉佃濱 呂中靜 秦瑩 周田園 馬訓 孫晉虎*

1. 徐州醫科大學口腔醫學院，江蘇 徐州 221004 2. 徐州醫科大學附屬醫院口腔科, 江蘇 徐州 221002

骨質疏松是一種全身性的骨代謝性疾病，主要因體內鈣、磷代謝異常而導致骨密度降低，骨微結構破壞，進而使骨脆性增加，易發生骨折，是老年人最常見的骨骼退化性疾病之一[1,2]。

目前研究[3-5]認為骨質疏松在影響全身骨骼的同時也對頜骨的骨質量和骨數量產生影響。骨質疏松可加速缺牙后剩余牙槽骨的吸收，影響缺牙區義齒修復類型的選擇，進而影響義齒修復效果，對合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者的生活質量產生較大影響。強骨膠囊(主要成分：骨碎補總黃酮)和阿侖膦酸鈉片，具有提高骨密度(bone mineral density，BMD)，改善骨質量，促進鈣在骨的沉積等作用，均是目前治療骨質疏松的推薦藥物[6,7]。

血生化指標的檢測可在一定程度上間接反映全身骨代謝的狀況，而BMD也是反應骨質疏松患者骨質代謝狀況的重要指標之一，牙槽骨作為全身骨骼系統的一部分, 與全身骨質代謝密切相關[8,9]，但血生化指標與牙槽骨BMD的相關關系研究報道相對較少，本研究旨在探究血清鈣、磷、骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)代謝的變化及其與牙槽骨BMD的相關關系，進一步分析骨碎補總黃酮和阿侖膦酸鈉對上述指標影響的差異，以期通過對骨質疏松患者血清鈣、磷、BALP代謝的檢測了解牙槽骨BMD的變化情況，為合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者修復方法的選擇提供一定的臨床參考。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選擇2013年1月至2016年1月就診于徐州醫科大學附屬醫院確診為原發性骨質疏松[10]，同時合并牙列缺損或缺失的患者共46例，年齡56～83歲，平均年齡69.4歲，其中男17例，女29例；骨質疏松43例，嚴重骨質疏松[10,11]3例；牙列缺損42例，牙列缺失4例，根據缺牙間隙在牙弓所處位置，將缺牙間隙分為上頜前牙區(13～23牙位)18個，下頜前牙區(43～33)12個，上頜后牙區(14～17，24～27)34個，下頜后牙區(44～47，34～37)42個，共選擇測量位點106個。

1.2 病例選擇

納入標準：①明確診斷為原發性骨質疏松患者；②合并牙列缺損或缺失；③缺牙時間：3月～5年；④口腔粘膜健康，余留牙無進展期牙周炎；⑤對本課題研究知情同意，簽署知情同意書，并能配合研究者。排除標準：①合并糖尿病、甲亢、惡性腫瘤等全身系統性疾病者；②合并類風濕性關節炎等其他骨骼系統疾病者；③對研究過程中使用藥物存在過敏史者；④無法配合該項目研究者；⑤營養狀況不佳及有煙酒嗜好者[12,13]。

1.3 主要儀器、材料

①錐形束CT(Kavo 3D eXam i，卡瓦盛邦牙科醫療器械有限公司，美國)；②測量軟件(Anatomage invivo 5，卡瓦盛邦牙科醫療器械有限公司，美國)；③強骨膠囊(北京岐黃醫藥股份有限公司)；④阿侖膦酸鈉片(石藥集團歐意藥業有限公司)。⑤CX4型全自動生化分析儀(Beckman Coulter公司，美國)，鈣、磷測試試劑盒(南京建成生物工程研究所)。⑥BALP酶聯免疫吸附測定試劑盒(上海極威生物科技有限公司)。

1.4 研究方法

將納入本項目研究的46例合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者基于倫理學原則隨機分為兩組，即觀察組(強骨膠囊治療組)和對照組(阿侖膦酸鈉片治療組)，各23例。兩組患者均在藥物治療前和藥物治療后6月時分別采集肘靜脈血檢測血清鈣、磷、BALP含量，并拍攝錐形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)，拍攝時設置參數及拍攝條件相同，且均由同一名有經驗的放射醫師操作。

1.4.1測量位點的選擇：根據缺牙間隙數量，每個缺牙間隙選擇一處測量位點。對牙列缺失患者選擇上、下頜中線處、雙側上頜顴牙槽嵴處、雙側下頜隆突處，共6個測量位點。對牙列缺損患者，KennedyⅢ類和Ⅳ類的缺牙間隙均選擇缺隙兩端基牙近缺隙鄰面順牙弓弧度連線的中點為測量位點。KennedyⅠ類和Ⅱ類的缺牙間隙在上頜選擇缺隙近中基牙的遠中鄰面至上頜結節前緣連線的中點為測量位點，在下頜選擇缺隙近中基牙的遠中鄰面至磨牙后墊前緣連線的中點為測量位點。KennedyⅠ類和Ⅱ類牙列缺損主要缺隙外的缺牙間隙測量位點的選擇方法與KennedyⅢ類和Ⅳ類相同。

1.4.2牙槽骨BMD的測定：應用Anatomage invivo 5軟件中HU功能，測量選定區域的BMD，以亨斯菲爾德單位(hounsfield units，HU)進行計量。本研究中所有患者，均在測量位點上選取牙槽嵴頂、牙槽骨、基骨三處位置，牙槽骨和基骨位置上由其頰(唇)側至腭(舌)側分別測量皮質骨及松質骨的BMD，牙槽嵴頂位置上由其頰(唇)側至腭(舌)側測量皮質骨和松質骨的平均BMD。牙槽骨位置參照牙槽嵴頂至基骨連線的中點處。對牙列缺損患者基骨位置參照鄰牙或余留牙的根尖下5 mm處，對牙列缺失患者基骨位置參照相應牙根平均長度值[14]的根方下5 mm處，如圖1所示。

1.4.3治療方法：本研究中所有患者均在營養師的指導下膳食。觀察組服用強骨膠囊，每粒含骨碎補總黃酮180 mg，1日3次，1次1粒，早、中、晚餐后溫開水送服，并持續服用6個月。對照組服用阿侖膦酸鈉片，每片含阿侖膦酸鈉70 mg, 每周1次，1次1片，該品固定在每周周一晨起時用一滿杯白水送服，并在服藥后30 min之內和當天第一次進食前，避免躺臥，以盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激。

1.5 統計學處理

圖1 牙槽骨BMD測量參考標志(x:牙槽嵴頂水平;y:牙槽骨水平;z基骨水平;a:牙槽嵴頂頰(唇)側頂點;b:牙槽嵴頂腭(舌)側頂點;c:牙槽骨頰(唇)側皮質骨外側點;d:牙槽骨頰(唇)側皮質骨內側點即牙槽骨松質骨外側點;e: 牙槽骨松質骨內側點即牙槽骨腭(舌)側皮質骨內側點;f:牙槽骨腭(舌)側皮質骨外側點;g:基骨頰(唇)側皮質骨外側點;h:基骨頰(唇)側皮質骨內側點即基骨松質骨外側點;i:基骨松質骨內側點即基骨腭(舌)側皮質骨內側點;j:基骨腭(舌)側皮質骨外側點)Fig.1 The reference mark of BMD measurement in the alveolar bonex: Alveolar crest level; y: Alveolar bone level; z: Basal bone level; a: Buccal (labial) vertex of alveolar ridge; b: Palatal (lingual) vertex of alveolar ridge; c: Lateral cortical point in the buccal (labial) region of the alveolar bone; d: Medial cortical bone point in the buccal (labial) region of the alveolar bone, namely, lateral point of alveolar cancellous bone; e: Medial point of alveolar cancellous bone, namely, medial cortical bone point of palatal (lingual) alveolar bone; f: Lateral cortical bone point of Palatal (lingual) alveolar bone; g: Lateral cortical bone point in the buccal (labial) region of the alveolar bone; h: Medial cortical bone point in the buccal (labial) region of alveolar bone, namely, lateral point of the cancellous bone of basal bone; i: Medial point of the cancellous bone of basal bone, namely, medial cortical bone point of the palatal (lingual) side; j: Lateral cortical bone point of palatal (lingual) base bone

2 結果

2.1 觀察組和對照組一般資料分析結果

本研究結果顯示，觀察組和對照組患者在年齡、性別、體重、骨質疏松程度、牙列缺損部位方面兩組間比較，差異均無統計學意義 (P>0.05)。

2.2 觀察組和對照組藥物治療前、后血清鈣、磷及BALP變化情況

觀察組和對照組藥物治療前后血清鈣、磷、BALP變化情況見表1。

2.3 觀察組和對照組藥物治療前、后牙槽骨BMD變化情況

觀察組和對照組藥物治療前后牙槽骨BMD變化情況見表2。

組別觀察指標治療前治療后6月差值鈣(mmol/L)2．15±0．122．22±0．100．06±0．012觀察組磷(mmol/L)1．16±0．111．15±0．180．02±0．033BALP(U/L)234．09±59．84142．25±54．17?7±0．81鈣(mmol/L)2．14±0．102．22±0．080．07±0．005對照組磷(mmol/L)1．19±0．061．11±0．090．08±=0．019BALP(U/L)247．04±61．23138．91±64．43?9±0．75

注：與治療前比較，*P<0.05

組別測量部位治療前治療后6月差值觀察組牙槽嵴頂266 00±68 40312 95±71 08#57±32 42牙槽骨頰(唇)側皮質骨353 74±46 97432 71±53 73?#80±25 19松質骨62 91±37 47106 13±51 04#45±15 17腭(舌)側皮質骨406 09±68 72449 78±53 91#42±11 52基骨頰(唇)側皮質骨412 22±69 30469 29±54 77#57±18 64松質骨23 30±61 2879 52±62 39#57±22 25腭(舌)側皮質骨431 70±44 69465 91±42 93#34±29 71對照組牙槽嵴頂226 78±65 86311 96±69 18#80±22 17牙槽骨頰(唇)側皮質骨348 87±52 93427 70±53 79#71±21 16松質骨43 57±36 19102 43±53 34#58±33 24腭(舌)側皮質骨390 61±54 74443 28±51 62#57±37 28基骨頰(唇)側皮質骨375 26±45 04466 03±60 07#90±28 92松質骨21 87±62 1883 17±56 19#62±27 51腭(舌)側皮質骨428 61±41 14475 91±42 93#47±22 16

注：與觀察組或對照組相同時點比較，*P<0.05；與組內藥物治療前比較，#P<0.05

2.4 觀察組和對照組藥物治療前、后血清鈣、磷變化與牙槽骨BMD的相關性

觀察組和對照組藥物治療前、后血清鈣、磷變化與牙槽骨BMD的相關關系情況詳見表3。兩組患者藥物治療前及藥物治療后6個月血清鈣、磷變化與牙槽骨BMD均未見統計學相關(P>0.05)。

2.5 觀察組和對照組藥物治療前、后血清BALP變化與牙槽骨BMD的相關性

觀察組和對照組藥物治療前、后血清BALP變化與牙槽骨BMD的相關關系情況詳見表4。兩組患者藥物治療前血清BALP與牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD呈統計學負相關，r值分別為-0.440，-0.419，P<0.05。觀察組藥物治療后6個月血清BALP與牙槽嵴頂BMD及牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD呈統計學負相關，r值分別為-0.516，-0.642，P<0.05。對照組藥物治療后6個月血清BALP與牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD呈統計學負相關，r=-0.442，P<0.05。

3 討論

骨質疏松已成為當前社會發病率高、涉及人群廣、后果較嚴重的公共健康問題，牙槽骨作為全身骨骼的一部分，是全身最易出現骨質疏松的部位之一[15]，受到骨質疏松癥狀的影響，牙槽骨量喪失加速，BMD降低明顯[16]，常造成因骨量不足而無法選擇相對更為理想的修復方式，導致最終修復效果欠佳，影響合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者的生活質量。

表3觀察組和對照組藥物治療前、后血清鈣、磷變化與牙槽骨BMD的相關關系情況

Table3Correlation between the changes of serum calcium and phosphorus and BMD of the alveolar bone in the observation group and the control group before and after the administration

組別測量部位測量時點治療前治療后6月血鈣血磷血鈣血磷觀察組牙槽嵴頂r=-0 040，P=0 856r=0 259，P=0 232r=-0 064，P=0 674r=0 094，P=0 612牙槽骨頰(唇)側皮質骨r=-0 236，P=0 278r=-0 121，P=0 583r=-0 289，P=0 203r=0 219，P=0 316松質骨r=0 025，P=0 911r=0 4140，P=0 062r=0 047，P=0 621r=0 112，P=0 612腭(舌)側皮質骨r=-0 365，P=0 087r=-0 397，P=0 061r=-0 294，P=0 173r=0 131，P=0 573基骨頰(唇)側皮質骨r=-0 250，P=0 249r=-0 250，P=0 249r=-0 397，P=0 061r=0 332，P=0 118松質骨r=-0 194，P=0 376r=-0 341，P=0 111r=0 236，P=0 278r=0 030，P=0 692腭(舌)側皮質骨r=-0 196，P=0 369r=0 182，P=0 407r=0 029，P=0 895r=0 123，P=0 549對照組牙槽嵴頂r=0 063，P=0 777r=-0 123，P=0 576r=0 057，P=0 797r=0 060，P=0 786牙槽骨頰(唇)側皮質骨r=0 013，P=0 954r=-0 384，P=0 071r=0 115，P=0 600r=-0 133，P=0 510松質骨r=0 134，P=0 543r=-0 012，P=0 955r=0 120，P=0 587r=0 434，P=0 062腭(舌)側皮質骨r=0 350，P=0 101r=-0 034，P=0 878r=0361，P=0 090r=-0 347，P=0 081基骨頰(唇)側皮質骨r=0 090，P=0 684r=0 031，P=0 889r=0 059，P=0 788r=-0 218，P=0 282松質骨r=0 104，P=0 638r=0 102，P=0 642r=0 228，P=0 296r=-0 311，P=0 158腭(舌)側皮質骨r=0 060，P=0 786r=-0 045，P=0 839r=-0 067，P=0 761r=0 196，P=0 377

表4觀察組和對照組藥物治療前、后血清BALP變化與牙槽骨BMD的相關關系情況

Table4Correlation between the changes of serum BALP and the BMD of the alveolar bone in the observation group and the control group before and after the administration

組別測量部位測量時點治療前治療后6月BALPBALP觀察組牙槽嵴頂r=-0 378，P=0 075r=-0 516，P=0 012?牙槽骨頰(唇)側皮質骨r=-0 440，P=0 036?r=-0 642，P=0 001?松質骨r=-0 160，P=0 467r=-0 108，P=0 624腭(舌)側皮質骨r=0 115，P=0 601r=-0 212，P=0 332基骨頰(唇)側皮質骨r=0 009，P=0 969r=-0 283，P=0 190松質骨r=-0 086，P=0 697r=-0 143，P=0 516腭(舌)側皮質骨r=-0 127，P=0 565r=0 271，P=0 211對照組牙槽嵴頂r=-0 260，P=0 231r=-0 196，P=0 369牙槽骨頰(唇)側皮質骨r=-0 419，P=0 047?r=-0 442，P=0 035?松質骨r=-0 059，P=0 791r=-0 087，P=0 695腭(舌)側皮質骨r=-0 284，P=0 190r=-0 291，P=0 178基骨頰(唇)側皮質骨r=-0 076，P=0 731r=-0 346，P=0 106松質骨r=0 158，P=0 472r=-0 322，P=0 134腭(舌)側皮質骨r=-0 0260，P=0 906r=-0 067，P=0 763

阿侖膦酸鈉片是治療骨質疏松應用歷史最長并沿用至今的藥物之一，其療效也得到了廣大學者的認可和臨床的驗證[17,18]，但其心率失常、消化道刺激等不良反應仍有報道[19]。強骨膠囊的主要成分是骨碎補總黃酮，由中藥骨碎補提取獲得，具有補腎、強筋、活血、壯骨的功效。《原發性骨質疏松癥中醫臨床實踐指南》已將強骨膠囊列為治療原發性骨質疏松的推薦藥物[7]。維持或改善合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者牙槽骨骨質骨量，獲得更好的修復基礎，成為諸多口腔醫師關注的熱點內容，及時了解牙槽骨的代謝狀況亦十分重要，利于選擇更適合的修復方法，達到最佳的修復效果。

充足的鈣、磷含量是維持骨強度的基礎，骨中的鈣、磷通過成骨和溶骨作用, 不斷與細胞外液進行鈣磷交換, 對維持血清鈣、磷水平的穩定起著至關重要的作用。血清鈣、磷的變化是反映全身骨質代謝情況的重要指標。BALP作為成骨細胞的表型標志物之一，可直接反映成骨細胞的活性或功能狀況,亦與鈣磷代謝關系密切。諸多學者進行了以上血生化指標與全身BMD相關性的研究，張曉等[20]研究認為血清鈣、磷變化與腰椎、股骨頸兩部位BMD無明顯相關性，諶紅珊等[21]認為骨質疏松患者橈骨遠端骨密度與堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)負相關程度較好。

本研究結果顯示，藥物治療前及藥物治療后6月觀察組和對照組血清鈣、磷及骨堿性磷酸酶變化組間比較均無統計學意義(P>0.05)。藥物治療后6月觀察組牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD較對照組增加明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。藥物治療前、后兩組血清鈣、磷水平變化與牙槽骨BMD未見統計學相關。本研究中所有患者均在營養師的指導下膳食，一定程度上減少了飲食對鈣磷代謝的影響，但不能完全排除研究對象機體自身維持血清鈣磷穩定不同代償狀態的影響。牙槽骨BMD除了受到全身骨代謝情況的影響外，還受缺牙時間長短、咀嚼習慣等個體因素及局部因素的影響。牙槽骨一直處在不停的改建過程中，而其BMD的變化需要較為長期的積累，限于當前BMD的檢測手段，骨質疏松患者BMD測量結果往往滯后于骨質代謝的實際狀況，觀察期短也可能會影響血清鈣、磷變化與牙槽骨BMD的相關關系，但本研究結果也在一定程度上提示血清鈣、磷的變化對牙槽骨BMD而言并不是敏感指標。

大量研究表明血清 BALP 可作為骨形成的特異性指標[22]。BALP能使無機磷酸鹽水解，降低其對骨鹽形成的抑制作用，促進骨形成,利于骨礦化。本研究結果顯示，藥物治療前及藥物治療后6月觀察組BALP水平與牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD呈統計學負相關，藥物治療前及藥物治療后6月對照組BALP水平與牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD均呈統計學負相關，說明BALP是骨質疏松患者牙槽骨BMD變化相對敏感的參考指標，尤其與牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD的變化相關程度較高。

藥物治療后6月，牙槽骨BMD以頰(唇)側皮質骨升高顯著，提示牙槽骨改建可能以頰(唇)側皮質骨最活躍。強骨膠囊和阿侖膦酸鈉片均是當前治療骨質疏松的推薦藥物，但本研究結果顯示藥物治療后6月觀察組在牙槽嵴頂和牙槽骨頰(唇)側皮質骨BMD與BALP均呈統計學負相關，提示強骨膠囊具有較好地改善牙槽骨局部骨代謝的效果，可能與其具有改善微循環的血流功能等作用有關[23]。

本研究的不足之處在于未設置空白對照組，對照組患者選擇阿侖膦酸鈉片給予治療一方面是基于醫學倫理學要求，另一方面是基于該藥是治療骨質疏松應用歷史最長并沿用至今的藥物之一，可作為評估骨質疏松治療效果的參照藥物。同時病例數較少使本研究結果存在一定的局限性，本研究中血生化指標僅選取了簡單且易檢測的指標，通過簡單指標的檢測快速判斷牙槽骨骨代謝的狀況，并進一步了解強骨膠囊和阿侖膦酸鈉片對上述血生化指標及與牙槽骨BMD相關性的影響，為維持或改善合并牙列缺損或缺失的骨質疏松患者牙槽骨骨質骨量治療藥物的選擇提供了一定的臨床參考，我們將在后續工作中進行更深入地研究。