金天格膠囊聯合非甾體鎮痛劑治療膝關節退行性關節炎的臨床研究

周悅彬 郭洪剛 張園 李玉林

1. 天津醫科大學研究生院，天津 300070 2. 天津醫科大學總醫院骨科，天津 300052

骨性關節炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性關節疾病，又稱骨關節病、退行性關節炎等。其特征是關節軟骨原發性或繼發性退行性變及骨質增生。臨床上常表現為肌肉萎縮、關節疼痛、活動受限等癥狀[2]。據統計，60歲以上的成年人中，約有10%和13%的男性和女性均患有膝骨性關節炎[3]，然而膝骨性關節炎的病因和發病機制并不清楚，針對其治療臨床上以非甾體抗炎藥為主，然而其不良反應較多見，效果并不理想[4]。據統計，在美國，非甾體類抗炎藥每年會引起16500人發生程度不同的胃腸道反應；雖然COX-2抑制劑對胃腸道的副作用相對較小，但其產生的心血管、肝腎損害亦不容忽視。洛索洛芬鈉的胃腸道反應小，關鍵是心腦血系統并發癥少，抗炎效果確切，止疼效果明顯，療效優于塞來昔布和雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥。在人工膝關節置換術中，除了發現軟骨磨損，我們還發現存在骨缺損。因此，對于膝關節退行性關節炎的處理不能單純應用軟骨保護劑，還應用骨保護劑。我們推薦在疾病早期，應以抗炎鎮痛為主；中晚期在抗炎的基礎上，應用骨保護劑和軟骨保護劑以營養骨質，促進骨與軟骨的修復，盡量保留關節功能。本文采用金天格膠囊、洛索洛芬鈉片治療與兩種藥物聯合治療相比較，觀察3組患者的臨床療效，為膝骨性關節炎的治療提供臨床依據。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究120例對象均為2015年11月至2016年5月天津醫科大學空港醫院門診中心患者，所有患者均為中度、中重度膝關節炎患者并具備膝骨性關節炎的典型癥狀與體征。其中男性47例，女性73例，年齡27 ～72歲不等，其中男性平均年齡53.0±6.7歲，女性平均年齡52.0±6.4歲，病程6個月～12年不等，平均病程為1.8年。病例隨機分為中藥組40例，西藥組40例，中西藥組40例。3組患者在性別、年齡、病程及治療前Lequesne指數等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具備可比性。

1.2 診斷標準[5]

①近1個月內反復膝關節疼痛；②X線片(站立或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關節緣骨贅形成；③關節液(至少2次)清亮、粘稠，WBC<2000個/mL；④中老年患者(≥40歲)；⑤晨僵≤30 min；⑥活動時有骨摩擦音(感)。綜合臨床、實驗室及X線檢查，符合①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條，可診斷膝關節骨關節炎。

1.3 入選標準

①符合膝關節骨關節炎的診斷標準者；②近3月內無明顯外傷史；③病程大于6個月；④入選前2周內未使用相關藥物治療或采取醫療手段者。

1.4 排除標準

①骨關節炎以外的疾病如風濕、類風濕、骨結核、外傷等原因導致的膝骨性關節炎；②合并心腦血管、肝、腎、血液系統等危及生命的疾病及精神障礙者；③最近1年內行膝關節穿刺、抽液、探查等有創操作者；④對金天格膠囊及洛索洛芬鈉片過敏者。

1.5 治療方法及觀察指標

1.5.1 治療方法：骨保護劑組：患者口服金天格膠囊，1.2 g tid，連服12 w。非甾體鎮靜劑組：患者口服洛索洛芬鈉，60 mg bid，連服12 w。骨保護劑及非甾體鎮靜劑組：患者口服金天格膠囊及洛索洛芬鈉，用法用量及用藥時間同前兩組。

1.5.2 觀察指標：參照Lequesne的OA疼痛功能指數，對膝關節的局部癥狀體征和功能活動進行評分。參照VAS評分標準，分別于治療前、治療后對患者膝關節靜息疼痛進行評分。

1.6 統計學處理

采用SPSS18.0軟件對所得數據進行統計學處理，3組患者年齡、性別、病程的比較采用卡方檢驗，臨床評分的比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 3組患者治療前后病情Lequesne指數變化

3組患者治療前后病情Lequesne指數變化見表1。

表1 三組患者治療前、治療6 w及12 w Lequesne指數情況比較Table 1 Comparison of Lequesne index among patients in 3 groups before the treatment, 6-week during the treatment, and 6-week after the treatment

注：A組：金天格組，B組：非甾體抗炎鎮痛劑組，C組：金天格聯合非甾體抗炎鎮痛劑組

2.2 治療前后患者VAS量表評分結果

治療前后患者VAS量表評分結果見表2。

2.3 安全性評價

骨保護劑聯合非甾體鎮靜劑組的所有患者均未發現明顯的與藥物有關的不良反應；骨保護劑組患者頭痛頭暈1例，惡心1例；非甾體鎮靜劑組觀察到便秘1例；所有上訴患者癥狀較輕微，經對癥治療后緩解，另有3例因隨訪期間依從性差退出觀察組。

表2 3組患者VAS膝關節靜息疼痛評分對比Table 2 Comparison of the rest pain score of the knee according to VAS among the three groups

注：A組：金天格組，B組：非甾體抗炎鎮痛劑組，C組：金天格聯合非甾體抗炎鎮痛劑組

3 討論

膝骨性關節炎是一種多因素導致的關節疾病，以關節軟骨丟失、局部炎癥反應和軟骨下骨的重塑為特征[6]。其病理涉及包括軟骨、軟骨下骨、半月板、滑囊、關節囊內的整個關節[7]。關節軟骨的改變，早期主要表現為關節軟骨軟化，晚期主要表現為軟骨纖維化、剝脫乃至缺失。軟骨下骨的改變早期主要表現為負重區硬化，非負重區軟骨下骨萎縮、骨質疏松或囊性變，晚期則表現為骨贅形成。另外，膝關節置換術中，除了發現軟骨磨損以外，我們還發現存在骨缺損。因此，對于，膝關節退行性關節炎的治療，營養骨質、修復骨缺損與營養軟骨同等重要。目前越來越多的觀點傾向于認為骨質丟失是骨關節炎的病因之一，由于軟骨下骨的骨質減少，骨小梁稀疏，關節面塌陷導致關節軟骨的受力不均，從而繼發軟骨損害和骨贅增生[8]。因此我們認為對于膝關節退行性變患者在治療骨關節炎時也應同時營養骨質。

膝關節退行性關節炎患者在年齡分布上的特點主要是集中在中老年人群，而對于該類患者來說，疾病本身給患者的生活帶來了不同程度的負面影響，很大程度上降低了患者的生活質量[9]。根據膝關節骨性關節炎的臨床分級、病理與年齡的相關性，該類人群大多合并骨質疏松和內科基礎疾病，并且大部分處于病變的早期或中期。因此，我們認為，這類患者的早期治療，應以消炎鎮痛為主，以降低心腦血管意外、胃腸道應激發生的危險。晚期以促進骨修復為主，以期盡可能多的保留關節功能，降低關節畸形的發生率。

在中國，中草藥作為一種可緩解膝骨性關節炎所致臨床癥狀的傳統而有效的藥物已有幾千年歷史[10]。前臨床試驗已經證明，中草藥和昆蟲等在促進血液循環和緩解疼痛方面具有良好效果[11]。Zhang[10]和Cao[11]等分別發現芍藥舒筋丸和獨活寄生湯均能緩解膝骨性關節炎的臨床癥狀。

作為新一代虎骨代用品，金天格膠囊應用仿生學原理，指標涉及氨基酸、微量元素、蛋白含量、等電點、運動粘度、旋光度等多個方面。它能提供必須的生物來源骨膠原蛋白、骨肽，全面提供成骨元素，提供骨形成必須的有機物質[12]。這些物質能充分為關節中軟骨細胞提供營養，增強軟骨細胞代謝，修復受損的功能細胞及延緩關節退行性變。

此外，研究表明，人工虎骨具有一定的消炎鎮痛作用，能提高患者痛閾值[13]。趙玉璽等[14]研究了金天格膠囊對絕經后骨質疏松(PMOP)大鼠骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)表達的影響，結果表明：金天格膠囊能下調POMP大鼠BGP、TRACP的表達，從而促進骨折愈合。候小麗等[15]研究了金天格膠囊對骨關節炎大鼠血清、關節液、關節軟骨中基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質金屬蛋白酶抑制酶-1(TIMP-1)的影響，結果表明：金天格膠囊可提高關節軟骨中TIMP-1的活性，降低關節液中MMP-3的活性，使關節軟骨MMP-3/TIMP的比值減小，從而抑制MMP-3對關節軟骨基質蛋白多糖的裂解活性，進而起到保護關節的作用。

陳鴻顏等[16]以44名志愿者為研究對象，對金天格膠囊的短期療效及骨轉化標志物的變化進行了研究，結果表明：金天格膠囊可使骨密度異常組志愿者的總Ⅰ膠原氨基端延長肽(PINP)增加、β膠聯降解產物(β-CTX)稍減低，雙向調節成骨細胞與破骨細胞活性，從而維持骨形成與骨吸收的動態平衡。林劍等[17]研究證實金天格膠囊通過調節P38絲裂原活化蛋白激酶信號通路，下調基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)的表達，從而緩解膝骨性關節炎的疼痛癥狀。

金天格膠囊雖有明顯骨修復作用，但其抗炎作用弱；本文通過比較金天格膠囊聯合洛索洛芬鈉片與兩種藥物單獨使用的臨床效果，證明金天格膠囊聯合洛索洛芬鈉片能有效緩解膝骨性關節炎的疼痛癥狀，并能調節成骨細胞與破骨細胞的活性，對膝關節的軟骨起到很好的保護作用。本研究證明金天格膠囊聯合洛索洛芬鈉片能有效緩解膝骨性關節炎的臨床癥狀，并且作用持久，副作用少，是臨床上可以推薦的治療措施。

本研究未對膝關節退行性變患者的炎性細胞因子、基質金屬蛋白酶、骨鈣素等生化指標進行動態監測；未對服用藥物前后患者肝功能指標變化及影像學變化進行對比。另外從中西醫結合的角度，未將金天格膠囊與其他中草藥復方制劑如仙靈骨葆膠囊等藥物的臨床效果進行對比。本研究樣本量有限，金天格膠囊緩解膝骨性關節炎的癥狀的具體機制仍需進一步探索。