Graves病患者血清25(OH)D水平變化及其臨床意義

雷藝 王小英 陽琰 高琳 黃琦 李思成 李豪鵬

遵義醫學院附屬醫院內分泌科，貴州 遵義 563000

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)病因中以Graves病最常見，Graves病每年發病率約為14/10萬左右[1]。近來的研究發現，維生素D降低不僅與類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病的發病相關[2]，而且還與Graves病等自身免疫甲狀腺疾病密切相關[3]。維生素D可調節機體免疫，通過影響免疫的狀態來參加自身免疫性甲狀腺疾病的發生發展[4]。本研究觀察Graves病患者不同階段血清維生素D水平，探討血清25(OH)D水平在Graves病患者發病中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

2014年9月至 2016年3月遵義醫學院附屬醫院內分泌科門診及住院的Graves病患者及健康體檢者共367例，平均年齡43±14歲，其中男73例，女294例。

Graves病初發組：初發Graves病且未用藥的患者，共113例，其中男20例，女93例。入組標準：①符合2007年中國甲狀腺疾病診療指南Graves病診斷標準[5]，必備條件為臨床甲亢癥狀和體征，甲狀腺彌漫性腫大(經甲狀腺超聲檢查證實)，血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度增高；②外院或我院新診斷且未接受過抗甲治療；③新診斷患者病程不超過6個月；④外院診斷后至我院第1次就診時間不超過6個月；⑤所有研究對象均簽署知情同意書。排除標準：①甲狀腺超聲檢查提示結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、亞急性或橋本氏甲狀腺炎等不符合Graves病甲狀腺超聲表現的病例；②合并出現過發熱、甲狀腺部位疼痛類似亞急性甲狀腺炎癥狀；③患有其他內分泌疾病、自身免疫性疾病或全身疾病；④妊娠；⑤6個月內服用維生素D及鈣劑者。

控制組：將經過正規抗甲藥物治療后停藥1年，甲亢癥狀和體征消失，FT3、FT4、TSH水平恢復至正常，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)轉陰，病情穩定者納入，共82例，其中男19例，女63例。

未控制組：將經過正規抗甲藥物治療后甲亢癥狀和體征無明顯改善或加重，血清FT3、FT4水平無明顯降低，以及部分患者FT3、FT4水平一度恢復正常后又升高，癥狀再次出現者納入，共80例，其中男12例，女68例。

對照組：同期的健康體檢者，甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陰性、甲狀腺無腫大的納入對照組，共92例，其中男22例，女70例。

1.2 研究方法

所有研究對象均空腹10h以上于清晨取空腹靜脈血10 mL，離心取血清，采用電化學發光法(羅氏TM,601型)測定TGAb、TPOAb、TRAb、25(OH)D水平，化學發光法(西門子TM,CentuarXP型)檢測T3、T4、FT3、FT4、TSH。采用Olympus AU2700全自動生化分析儀檢測甘油三酯(triglyceride,TG)、TC、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、血鈣(serum calcium,Ca2+)、血磷(serum phosphorus,P)。采用己糖激酶法檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組間基本臨床資料比較

初發組、未控制組、控制組、對照組的性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，未控制組和控制組病程均較初發組顯著增高，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 四組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical characteristics

注：IGD 初發Graves病組(initial graves disease group)；UCGD Graves病未控制組(uncontrolled graves disease group)；CGD Graves病控制組(control graves disease group)；CON 對照組(health control group)；與IGD組比較，bP<0.01。

2.2 各組間血清25(OH)D水平及甲狀腺激素水平比較

未控制組血清25(OH) D水平(7.01±2.72)ng /mL低于初發組血清25(OH)D水平(11.45±6.02)ng /mL，初發組血清25(OH)D水平低于控制組血清25(OH) D水平(16.51±7.18)ng /mL，差異均有統計學意義(P均<0. 01)。初發組和未控制組在FT3、FT4、T4水平上與正常對照組比較升高，在TSH水平上與正常對照組比較降低，差異具有統計學意義(P<0. 01)，見表2。

2.3 血清25(OH)D水平與甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體及代謝指標的相關性分析

血清25(OH)D水平與FT3、FT4、T3、T4呈負相關，與TSH、TC、LDL-C呈正相關，見表3。

表2 各組間血清25(OH)D水平和甲狀腺激素水平的比較Table 2 Comparison of serum vitamin D concentrations and thyroid hormone indexes among all groups

注：IGD 初發Graves病組(initial graves’ disease group)；UCGD Graves病未控制組(uncontrolled graves’ disease group)；CGD Graves病控制組(control graves’ disease group)；CON 對照組(health control group)；與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01。

表3 血清25(OH)D水平與甲狀腺激素水平、甲狀腺自身抗體及代謝指標的相關性分析Table 3 The correlation analysis between thyroid hormone, thyroid autoantibodies, thyroid volume, metabolic indexes and serum vitamin D concentrations

注：TRAb促甲狀腺素受體抗體；TPOAb甲狀腺過氧化物酶抗體；TGAb甲狀腺球蛋白抗體;FPG 空腹血糖；TG甘油三酯；TC總膽固醇；Ca2+血鈣；P 血磷。

3 討論

Graves病是一種自身免疫甲狀腺疾病，其特點是TSH受體抗體陽性引起甲狀腺功能亢進。Graves病的發病機制復雜，主要與固有免疫和適應免疫有關，其根治亦成為醫學難題。而維生素D降低不僅與類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥、1型糖尿病等疾病的發病相關[2]，還可調節機體免疫，通過影響免疫的狀態來參加自身免疫性甲狀腺疾病的發生發展[4]，它的降低與Graves病等自身免疫甲狀腺疾病密切相關[3]。25(OH)2D3和1-25(OH)2D3是維生素D的代謝產物，25(OH)2D3和1-25(OH)2D3在許多自身免疫性疾病患者中血清水平較低，并且維生素D減少的免疫調節可能引起自身免疫反應[6-8]。

以往研究顯示，25(OH)D3水平與骨質疏松癥關系密切，姜禮紅等[9]的研究建議老年人應該將定期檢測25(OH)D3水平作為骨質疏松癥治療的常規實驗室檢查。而Inoue N[10]的研究顯示，維生素D相關的基因多肽性及維生素D結合蛋白基因與Graves病的產生有關，維生素D受體基因的差異可能是Graves病發生發展的因素。Graves病患者rs7975232多態性的C等位基因的頻率明顯高于健康對照組，頑固Graves病的GC多態性的Gc1Gc1基因和CYP2R1多態性的AG基因型頻率低于緩解中的Graves病。維生素D受體基因可能是一個增加Graves病易感性的基因[11]。Xu MY[12]的薈萃分析指出，低維生素D水平可能增加Graves病的風險，對于本身沒有維生素D缺乏的人，維生素D水平越低，發展成為自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)的風險越高[13]。本研究顯示，Graves 病患者血清25(OH)D水平較正常對照組明顯降低，且Graves病未控制組較初發Graves病組的血清25(OH)D水平更低，與Inoue N[10]的研究結果相符合。這可能表明，由于Graves病屬于自身免疫性疾病，血清25(OH)D在固有免疫和適應免疫中扮演重要角色，故而Graves病的發生及嚴重程度與血清25(OH)D水平的高低有關。因此，臨床應該更加重視循環內血清25(OH)D水平，對于Graves病甚至自身免疫性甲狀腺疾病，糾正循環內低的維生素D水平可能使Graves病患者受益，故而更應積極治療維生素D缺乏。

體外研究顯示，T3可抑制腎臟近曲小管細胞1-α羥化酶基因(CYP27B1)mRNA的表達[14]，甲狀腺激素水平的升高可降低活性維生素D的水平。Chailurkit等[15]對青年健康人群的研究顯示，循環中的高25(OH)D水平與低TSH水平相關，而Kim D等[16]的研究顯示，低血清維生素D水平與高的血清TSH水平具有獨立的相關性。Hadidy等[17]的研究也表明，Graves病患者血清25(OH)D水平與血清FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關，甲亢狀態的持續時間與骨代謝標志物的水平呈正相關。而本研究顯示，循環內的血清25(OH)D水平與TSH水平呈正相關，與FT3、FT4、T3、T4呈負相關，與以往的研究相符。進一步猜測，在Graves病患者發病過程中由于血清25(OH)D水平的減低，可能加重甲狀腺自身免疫過程，促使甲狀腺自身免疫改變。TRAb是Graves病發生、發展的重要原因，有學者認為，TRAb是影響Graves病131I治療治愈率的危險因素[18]。而本研究中血清25(OH)D水平與甲狀腺自身抗體間無明顯相關性，其原因可能與研究的樣本量較小有關。

總之，到目前為止，多數關于自身免疫性甲狀腺疾病中維生素D缺乏的研究都是流行病學研究，低水平的維生素D也可能由自身免疫性甲狀腺疾病所致，也可能是自身免疫性甲狀腺疾病的結局。而本研究為橫斷面研究，尚不能確定因果關系，雖然初發Graves病組和未控制組的血清25(OH)D水平均較正常對照組明顯降低，但是到底是低的血清25(OH)D水平導致了Graves病，還是Graves病導致了低的血清25(OH)D水平仍不明確，還需進一步行前瞻性隊列研究明確。Marshall等的研究雖傾向是自身免疫性疾病導致低的維生素D水平，但該結論在自身免疫性甲狀腺疾病中尚缺乏有力證據，仍需更多的臨床研究進一步來證明其確切的作用機制及臨床作用，或許，我們的研究能為臨床上Graves病防治提供一定的思路。