唑來膦酸對女性骨質疏松癥的療效及其對骨標志物的影響

孔瑞娜 高潔 張菊 吉連梅 徐美娟 徐霞 張蘭玲 趙東寶

第二軍醫大學附屬長海醫院風濕免疫科，上海 200433

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量下降，骨微結構損壞，導致骨脆性增加，易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。骨質疏松癥分為原發性和繼發性2大類。原發性骨質疏松癥主要包括絕經后骨質疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質疏松癥(Ⅱ型)。繼發性骨質疏松癥指由任何影響骨代謝的疾病和(或)藥物導致的骨質疏松。骨質疏松的嚴重后果是發生骨質疏松性骨折(脆性骨折)，從而導致患者病殘率和死亡率增加。如發生髖部骨折后1年之內，死于各種并發癥者達20%，而存活者中約50%致殘。2003年至2006年一次全國性大規模流行病學調查顯示50歲以上女性骨質疏松癥總患病率為20.7%。北京等地區50歲以上婦女脊椎骨折的患病率為15%，髖部骨折率為229/10萬。女性一生發生骨質疏松性骨折的危險性(40%)高于乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌的總和。因此骨質疏松的預防和治療顯得尤為重要。

唑來膦酸(zoledronic acid)作為第三代雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物，已被廣泛用于治療不同類型的骨質疏松癥，而有關其對不同類型骨質疏松臨床療效方面的比較，報道較少。本研究通過觀察原發性和繼發性女性骨質疏松患者應用唑來膦酸治療后骨密度和骨代謝標志物的變化，評價該藥物對不同病因的女性骨質疏松患者的臨床療效和骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2012年4月至2016年7月在長海醫院風濕免疫科行唑來膦酸治療的有完整隨訪資料的女性OP患者119例，根據病情分成A、B兩組，A組(原發性骨質疏松患者)：66例，年齡52～87歲，平均69.8±9.6歲；其中陳舊性骨折患者22例。B組(繼發性骨質疏松患者)：53例，年齡51～82歲，平均66.1±8.4歲；其中陳性舊骨折患者19例，同時伴發類風濕關節炎9例、風濕性多肌痛6例、干燥綜合征6例、強直性脊柱炎4例、糖皮質激素性骨質疏松癥5例、乳腺癌術后7例、子宮切除術后8例、甲狀腺功能減退癥5例、炎癥性腸病3例。原發性骨質疏松組患者發病年齡高于原發性骨質疏松組患者(P<0.05)，兩組患者在陳舊性骨折史、血鈣、血磷、BUN、Cr、腰椎和髖部骨密度值、骨代謝指標等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均予告知，并簽署知情同意書。病例納入標準：參照世界衛生組織(WHO)推薦的骨質疏松診斷標準，雙能X線骨密度儀(DXA)檢測骨密度T值≤-2．5及/或發生脆性骨折的女性骨質疏松患者。病例排除標準：嚴重的血液系統疾病、骨髓增生性疾病(如多發性骨髓瘤)和惡性腫瘤轉移者；嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率<35 mL/min)；低鈣血癥未糾正患者。

1.2 研究方法

材料：唑來膦酸注射液(密固達，北京諾華制藥有限公司， 規格5 mg/100 mL)；碳酸鈣 D3片(鈣爾奇D，美國惠氏制藥有限公司，規格為元素鈣600 mg+維生素D 125IU/片)；骨化三醇膠丸(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司，規格0.25 μg/丸)； 雙能 X線骨密度儀(DXA)(Lunar Prodigy Advance，GE公司，美國)；骨代謝標志物試劑盒為德國羅氏診斷公司提供。

治療方法：原發性骨質疏松組和繼發性骨質疏松組患者的治療方案相同, 在聯合骨化三醇0.25 μg/日和碳酸鈣 D31片/日連續治療1年的基礎上，均給予唑來膦酸5 mg靜脈滴注，時間大于30 min，1次/年，唑來膦酸使用前給予生理鹽水500 mL靜滴，以及地塞米松2.5 mg靜推預防抗過敏；使用后給予生理鹽水100 mL靜滴，洛索洛芬鈉60 mg 3/日 口服治療1天；用藥前及用藥后囑患者多飲水以促進藥物排泄、減少腎臟毒性的發生。12個月后進行相關指標的測定并進行比較。

1.3 觀察及評價指標

1.3.1骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀測定治療前和治療1年后兩組患者腰椎L1-4和左髖部(股骨頸、大粗隆、股骨干)的骨密度值。繼發性骨質疏松組只有35例患者進行了髖部骨密度檢測。

1.3.2骨代謝標志物水平的檢測：采用德國羅氏診斷公司提供的骨代謝檢測試劑盒，應用電化學發光免疫分析技術檢測兩組患者治療前和治療1年后的血清骨代謝指標總I型膠原氨基端延長肽(P1NP)、甲狀旁腺素(PTH)、25羥基維生素D、β-膠原降解產物測定(β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)的水平，以肝素抗凝真空采血管取患者空腹外周靜脈血5 mL，所有血樣標本送我院檢驗科進行檢測分析。

1.3.3血鈣、血磷、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)測定：分別于治療前和治療1年后檢測，所有血樣標本送我院檢驗科進行檢測分析。

1.3.4觀察患者不良反應：主要包括發熱、骨關節疼痛、肌肉軟組織疼痛等流感樣癥狀，惡心、嘔吐、乏力及心律失常等癥狀。

1.3.5觀察新發骨折情況：于治療前和治療后1年行胸腰椎正側位X線檢查，判斷有無新椎體骨折。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前后骨密度值比較

與治療前比較，治療1年后原發性骨質疏松組患者腰椎和髖部骨密度值均明顯增加(P<0.05或0.01)，見表1；治療1年后繼發性骨質疏松組患者腰椎(L2、L3、L4、L1-4)、髖部大粗隆和全髖骨密度值均明顯增加(P<0.05或0.01)，腰椎L1、股骨頸和股骨干骨密度值無明顯變化(P>0.05)，見表2。治療1年后兩組間腰椎和髖部骨密度值均無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表1 A組患者治療前、后骨密度值的比較Table 1 Comparison of bone mineral density before and after treatment in group

表2 B組患者治療前、后骨密度值的比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment in group

2.2 兩組患者治療前后骨代謝標志物水平的比較

與治療前比較，原發性骨質疏松組患者治療1年后P1NP、β-CTX、N-MID水平均明顯下降(P<0.01)，25羥基維生素D水平明顯升高(P<0.01)，PTH水平無明顯變化(P>0.05)，見表4。與治療前比較，繼發性骨質疏松組患者治療1年后P1NP、β-CTX、N-MID 水平均明顯下降(P<0.01)，25羥基維生素D、PTH水平無明顯變化(P>0.05)，見表5。治療1年后，繼發性骨質疏松組患者N-MID水平明顯低于原發性骨質疏松組(P<0.01)，兩組之間P1NP、β-CTX、25羥基維生素D、PTH水平無明顯差異(P>0.05)，見表6。

表3 A、B兩組患者治療1年后骨密度值的比較Table 3 Comparison of bone mineral density after 1-year treatment between the two

表4 A組治療前、后骨代謝標志物水平的比較Table 4 Comparison of indicators of bone metabolism before and after treatment in group

表5 B組治療前、后骨代謝水平的比較Table 5 Comparison of the indicator of bone metalism before and after the treatment in group

表6 A、B兩組患者治療1年后骨代謝標志物水平的比較Table 6 Comparison of indicators of bone metabolism after 1-year treatment between the two

2.3 兩組患者治療前后血鈣、血磷、BUN、Cr水平比較

與治療前比較，兩組患者治療1年后血鈣、血磷、BUN、Cr水平均無明顯變化(P>0.05)。治療1年后，原發性骨質疏松組患者血磷水平明顯高于繼發性骨質疏松組(P<0.05)，兩組之間血鈣、BUN、Cr水平無明顯差異(P>0.05)。

2.4 兩組患者輸注唑來磷酸后不良反應發生情況

原發性骨質疏松組2例發熱(3%)，繼發性骨質疏松組3例發熱(5.7%)；兩組間不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。以上不良反應均在藥物使用后3d內出現，癥狀出現2～3 d后消失，未見不適癥狀反復出現的患者。治療期間所有患者未出現下頜骨壞死、腎衰竭、惡性心律失常、休克等嚴重并發癥。

2.5 兩組新發骨折情況研究期間原發性骨質疏松組和繼發性骨質疏松組均無新發骨折。

3 討論

無論是原發性還是繼發性骨質疏松，均表現為骨量減少，骨密度下降，易發生骨折。原發性骨質疏松中，絕經后OP的發生機制主要是以絕經后婦女的雌激素分泌明顯減少而引起的骨吸收大于骨形成的高轉換型的OP；老年性OP又稱退行性OP，它是生理衰老在骨骼方面的一種特殊表現，一般認為老年性OP發生的細胞學基礎是由于破骨細胞的吸收增加及成骨細胞功能的衰減，為低轉換型的OP[2-3]。而繼發性骨質疏松發病機制主要是通過產生大量炎性細胞因子抑制成骨細胞活性，增強破骨細胞功能而參與骨質重建，最終導致骨吸收大于骨形成，而使骨量丟失[4]。

所以不論是原發性還是繼發性骨質疏松，針對破骨細胞活性增強這一骨質疏松發生的關鍵機制，雙膦酸鹽類無疑是目前循證醫學研究最全面、臨床應用最廣泛的抗骨重吸收類藥物[5-6]。其中唑來膦酸是經靜脈應用的第3代雙磷酸鹽,研究顯示其防治骨質疏松療效顯著。

對于原發性骨質疏松，國外多項研究均表明唑來膦酸能顯著提高絕經后女性腰椎和髖部骨密度[7]。一項超過7700名患者參加的唑來膦酸治療絕經后骨質疏松及其骨折研究表明，5 mg唑來膦酸每年1次連續治療3年后，與安慰劑比較，能降低70%腰椎骨折和40%髖部骨折，特別是首次髖部骨折后應用唑來膦酸可以降低再發骨折風險和死亡率[8]。本研究顯示唑來膦酸治療1年能顯著提高原發性骨質疏松女性患者腰椎及髖部的骨量，降低新發骨折風險，這與國外相關研究結論一致。雙膦酸鹽對不同原因所致的繼發性骨質疏松治療也有較多報道[9]。但關于唑來膦酸治療原發性骨質疏松和繼發性骨質疏松療效比較的研究目前還沒有報道。本研究是原創性工作，結合骨密度和骨標志物評價指標，比較了唑來膦酸治療原發性骨質疏松和繼發性骨質疏松的臨床療效差別，為進一步深入研究二者的治療作用機制提供臨床依據。本研究結果表明，對于繼發于類風濕關節炎、風濕性多肌痛、干燥綜合征、強直性脊柱炎、乳腺癌術后、子宮切除術后、炎癥性腸病等疾病，及長期使用糖皮質激素的女性骨質疏松患者，經唑來膦酸5 mg治療1年后，腰椎和髖部平均骨密度也顯著提高，與原發性骨質疏松組比較無明顯差異。所以，唑來膦酸對原發性和繼發性骨質疏松女性患者具有同樣的抗骨質疏松效果。進一步分析兩組各部位骨密度變化，我們發現對于繼發性女性骨質疏松患者，相比髖部骨密度，唑來膦酸更能明顯改善其腰椎骨密度。提示我們應用唑來膦酸抗骨質疏松對于降低腰椎骨折風險的作用更為確定。

BMD是診斷原發性OP的“金標準”[10]。但骨密度在治療后短期內難以得到改善，而骨代謝標志物常能在短期內反映治療效果。所以骨轉換指標被認為是應用抑制骨吸收藥物雙膦酸鹽治療OP患者最佳的短期監測標志物。骨代謝標志物中，β-CTX作為I型膠原蛋白的羧基端降解產物，在破骨細胞吸收骨基質的過程中釋放入血循環，是較好的反映骨吸收活躍程度的檢測指標；P1NP是骨形成標志物，反映了新合成的I型膠原蛋白的變化；N-MID是骨基質中含量最豐富的一種特異性非膠原蛋白，由成骨細胞合成分泌，反應成骨細胞活性。有研究證實，應用抑制骨吸收藥物6個月即能明顯影響骨轉換指標，β-CTX、P1NP、N-MID會顯著下降[11-14]。本研究回顧性分析了不同原因所致的女性骨質疏松患者應用唑來膦酸抗骨質疏松治療后骨代謝標志物的變化情況。顯示唑來膦酸治療1年后原發性骨質疏松組和繼發性骨質疏松組P1NP、β-CTX、N-MID水平均明顯下降；治療后繼發性性骨質疏松組N-MID水平低于原發性骨質疏松組，P1NP、β-CTX水平無明顯差異。β-CTX水平下降提示唑來膦酸作為骨吸收抑制劑，在治療后較長時間內，藥物作用穩定，能夠有效抑制破骨細胞的活性，減少骨吸收，降低骨轉化。P1NP、N-MID水平較治療前降低，提示唑來膦酸除抑制破骨細胞、降低骨吸收標志物水平外，可同時抑制成骨細胞活性，即全面抑制骨代謝指標。唑來膦酸抑制骨吸收作用在原發性骨質疏松患者和繼發性骨質疏松患者之間無明顯差異，而在抑制骨形成指標方面對兩組患者的影響程度可能存在差異。從我們的研究可以看出，治療前原發性骨質疏松組和繼發性骨質疏松組N-MID水平無差異，接受治療后繼發性骨質疏松組N-MID水平明顯低于原發性骨質疏松組。這可能與不同原因骨質疏松發病機制中成骨細胞活性不同有關。

本研究應用唑來膦酸治療1年后顯示，原發性骨質疏松組25羥基維生素D水平較治療前明顯升高，繼發性骨質疏松組25羥基維生素D水平較治療前無明顯差異，治療后兩組比較無明顯差異。而兩組無論是治療前后比較或治療后兩組間比較，PTH水平均無明顯變化。25羥基維生素D水平變化考慮可能與維生素D在原發性OP發病機制中起更重要的作用有關[15-16]，維生素D缺乏在原發性OP中表現更明顯。而PTH信號通路主要與鈣吸收相關，只是間接參與了骨質疏松發病[17]。本研究在治療前無原發性和繼發性甲旁亢情況，在唑來膦酸治療過程中兩組都加強了補充鈣劑和活性維生素D3，所以治療后兩組的25羥基維生素D和PTH水平無明顯變化。

本研究患者總體耐受性良好，不良反應發生率明顯低于國內外報道[18-19]，未出現嚴重并發癥，表明唑來膦酸作為抗骨質疏松藥物具有良好的安全性，而且與本研究加強用藥前的預防措施、強調水化、預防抗過敏藥物應用有關。隨訪一年未發現新發骨折，也提示唑來膦酸降低骨折風險療效顯著。

總之，5 mg唑來膦酸治療不同原因所致的女性骨質疏松，能夠顯著增加腰椎及髖部骨密度，降低骨代謝標志物的水平，顯著降低骨折風險，且總體耐受性較好。相對于其它雙膦酸鹽的給藥形式，唑來膦酸每年1次靜脈注射給藥方式和無上消化道副作用等優勢，特別是對于伴有多種疾病且服藥種類較多的繼發性骨質疏松患者，更容易被接受，依從性較好。