不同時間段使用瑞舒伐他汀對缺血性腦卒中炎性因子及神經功能的影響

靳麗麗 韓雪娟 賈云朋 馬超 任志學 付紅

?

不同時間段使用瑞舒伐他汀對缺血性腦卒中炎性因子及神經功能的影響

靳麗麗 韓雪娟 賈云朋 馬超 任志學 付紅

目的 探討不同時間段使用瑞舒伐他汀對缺血性腦卒中炎性因子及神經功能的影響。方法 選擇急性缺血性腦卒中患者120例，按照數字表隨機分為A,B,C，D組，每組各30例，其中A組患者在發病后24 h內、B組患者在發病36 h內、C組發病36～72 h、D組發病72 h后給予瑞舒伐他汀鈣，觀察治療后患者的血脂、炎癥因子、頸動脈粥樣硬化斑塊和頸動脈IMT及神經功能評分情況。結果 經過2周的治療后發現A組TG、TC、LDL-C水平低于其他3組，HDL-C水平高于其他3組，但差異均不明顯(P>0.05)，A組hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明顯低于其他3組，并且與C組和D組水平比較有明顯差異(P<0.05)；經過6個月的治療后發現A組IMT值、斑塊面積、NIHSS評分、MRS評分均低于其他3組，但是4組比較均無明顯差異均(P>0.05)；4組均未發生明顯的不良反應。結論 早期使用瑞舒伐他汀可以降低缺血性腦卒中患者的炎癥反應，改善其神經功能。

瑞舒伐他汀 腦卒中 炎癥因子 神經功能 早期使用

腦卒中(Stroke)是一種常見的腦血管疾病，其中50%～60%是缺血性腦卒中，腦卒中具有較高發病率、病死率和致殘率的特點[1-2]，目前我國有700萬腦卒中患者， 并且發病率以每年8%左右的速度上升，嚴重影響了我國人民群眾的生命健康安全[3-4]。動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發病的重要原因，因此有效穩定和縮小頸動脈粥樣硬化斑塊，降低患者血脂及多種炎性介質水平，是提高缺血性腦卒中臨床治療效果及降低其復發率的重要措施。瑞舒伐他汀具有降脂和降低粥樣硬化斑塊中炎性因子數量的作用，目前在腦卒中患者中進行廣泛應用[5-6]，但是對于急性缺血性腦卒中后何時使用瑞舒伐他汀等他汀類藥物進行治療目前相關治療指南并未作出明確規定[7-8]，腦卒中后何時進行應用臨床效果最為理想，目前也罕有相關報道研究，為此本研究擬進一步探討在不同時間點使用瑞舒伐他汀對缺血性腦卒中患者進行治療，以尋找瑞舒伐他汀最佳的給藥時間，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月～2015年12月河北省第七人民醫院神經內科進行住院治療的120例急性缺血性腦卒中患者。所有患者均符合下列標準：①符合四屆全國腦血管病會議通過的缺血性腦卒中診斷標準[7];②入院時間在發病24 h以內；③ 為首次發病；④入院前2周內采用降血脂藥物進行治療 。排除標準：①頸部動脈硬化導致嚴重的血流阻塞；②合并嚴重的心血管疾病；③有嚴重的肝、腎功能不全；④伴有全身其他器官的惡性腫瘤；⑤有他汀類禁忌癥；⑥未按要求服藥或者隨訪失敗的患者。按照數字表隨機分為A,B,C，D組，4組患者年齡、性別、血脂水平及神級功能缺損評分等一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療 患者簽署知情同意書，經過醫院倫理委員會批準，4組患者均給予抗血小板聚集、改善腦循環、營養腦細胞、控制血糖、血壓等支持對癥治療，在此基礎上A組患者在發病后24 h內、B組患者在發病36 h內、C組發病36～72 h、 D組發病72 h后給予瑞舒伐他汀鈣 (10 mg/片)10 mg，1次/晚，連續服用6個月進行治療。

1.3 觀察指標 ①患者治療2周后檢查血脂及炎癥指標：由本院檢驗科使用日立717型全自動生化儀檢測患者血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；采用免疫比濁法測定超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，ELISA法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和白細胞介素10(IL-10)水平，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行；②患者治療6個月后觀察頸動脈及神經功能：其中頸動脈粥樣硬化斑塊和頸動脈IMT由本院超聲科采用Acuson512彩色多普勒超聲診斷儀探測4組患者雙側頸總動脈、頸動脈分叉部和頸內動脈起始部的斑塊數量，計算斑塊面積,同一患者取斑塊面積的平均值，同時分別測量患者距離雙側頸動脈分叉部2.2 cm、2.5 cm和3 cm處的頸動脈內膜中層厚度(IMT),同樣取平均值；神經功能評定采用神經功能缺損程度評分(NIHSS)和用改良Rankin 量表(MRS)進行。

2 結 果

2.1 4組治療后患者的血脂水平 經過2周的治療后發現A組TG、TC、LDL-C水平低于其他3組，HDL-C水平高于其他3組，但均無明顯差異(P>0.05)(表1)。

表1 4組治療后患者的血脂水平比較，mmol/L)

2.2 4組治療后患者的炎癥指標水平 經過2周的治療后發現A組hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明顯低于其他3組，并且與C組和D組水平比較有明顯差異(P<0.05)(表2)。

2.3 4組治療后患者的頸動脈及神經功能比較 經過6個月的治療后發現A組IMT值、斑塊面積、NIHSS評分、MRS評分均低于其他3組，但是4組比較均無明顯差異(P>0.05)

表2 4組治療后患者的炎癥指標水平比較)

注：與C組比較，*P<0.05，與D組比較，#P<0.05

表3 4組治療后患者的頸動脈及神經功能比較)

2.4 不良反應 治療過程中4組患者均未發生明顯的不良反應，B組和D組各出現1例惡心和上腹部不適的患者，給予奧美拉唑腸溶膠囊口服均得到緩解，未發現肝、腎功能異常等其他不良反應。

3 討 論

隨著我國人們群眾生活水平的不斷提高和飲食習慣的改變以及老齡化趨勢的加劇，我國腦卒中的發生率呈現逐年升高趨勢，嚴重影響了我國人民群眾的身體健康安全，因此對其治療成為臨床研究的熱點問題之一。有研究顯示動脈粥樣硬化是腦卒中的病理基礎，動脈硬化斑是頸動脈粥樣硬化的表現，好發于頸總動脈分叉處，容易在頸動脈血流的沖擊作用下發生破潰，進而形成血栓，導致頸動脈管徑狹窄引起顱內低灌注及斑塊脫落形成栓子，阻塞遠端血管，導致急性缺血性腦卒中的發生[9]。導致頸動脈硬化及不穩定斑塊形成的因素不但與高血脂密切相關，而且近年來的研究顯示炎癥反應在動脈粥樣硬化及不穩定斑塊的發生、發展過程中同樣發揮重要作用[10]。hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子水平的增高與頸動脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的發病密切相關[11-13]，相關炎癥因子在介導血管內皮細胞與單核淋巴細胞、巨噬細胞之間的黏附、血栓的形成以及動脈硬化斑塊由穩定性向不穩定性發展、動脈硬化斑塊的破裂過程中起著極為重要的作用， 同時缺血性腦卒中患者炎癥反應過于劇烈，可以加大缺血區梗死范圍及腦組織損傷程度[14]。

他汀類藥物屬于HMG-COA還原酶抑制劑，其不僅可以有效地抑制人體的膽固醇合成，而且通過血管內皮細胞的保護和修復作用來減少血管內皮的損傷，進一步增強血管內皮的完整性，避免血小板聚集形成血栓；同時其具有良好的抗炎作用，能有效地降低血清炎癥因子水平[15], 因此他汀類藥物的這些特性成為眾多腦卒中治療指南的推薦用藥。歐洲腦卒中指南[17]，中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南[18]和美國卒中協會指南[19]均推薦他汀類藥物在腦卒中的二級預防中進行應用，但是各種治療指南中并未明確腦卒中后治療過程中的給藥時機問題。為了明確腦卒中后最佳給藥時間，本研究采用瑞舒伐他汀在腦卒中不同時間段進行給藥，結果顯示給藥時間越早臨床治療效果越為理想，這可能是因為瑞舒伐他不但有較強的降血脂作用，而且具有明顯的減輕炎癥反應的作用[16]。本研究結果顯示治療2周后不同時間段給藥患者的血脂水平差異不明顯，而早期給藥的患者炎癥水平明顯低于其他時間段給藥的患者，這一結果可能提示早期給藥有助于減少炎癥反應，而炎癥反應不但與不穩定斑塊的脫離有關，而且與缺血性腦卒中的梗死面積及腦組織損傷密切相關，因此早期降低炎癥反應有助于提高患者的臨床預后。

本研究不同給藥時間的6個月后IMT值、斑塊面積、NIHSS評分、MRS評分比較均無明顯差異，這可能與本研究樣本量較少而導致的結果偏差有關，也可能與早期給藥相對于其他時間段給藥對于腦神經的保護作用有限，并不能十分有效地提高患者的臨床預后有關，因此本研究在未來將進一步增加樣本量，并對患者腦卒中位置、面積等進行分層篩選，以便進一步明確不同時間應用他汀類藥物對腦卒中預后的影響。

[1] Greenberg E,Treger I,Schwarz J.Age, gender and risk factor disparities in first-stroke Jewish and Arab patients in Israel undergoing rehabilitation[J].Isr Med Assoc J,2011,13(11):680-683.

[2] Pawelczyk M,Chmielewski H,Kaczorowska B,et al.The influence of statin therapy on platelet activity markers in hyperlipidemic patients after ischemic stroke[J].Arch Med Sci,2015,11(1):115-121.

[3] 章偉峰,張曉玲.社區綜合康復訓練對腦卒中患者的療效觀察[J].浙江臨床醫學,2015,17(12):2227-2228, 2237.

[4] 劉東玲,余強,王冬華.營養支持在腦卒中患者治療中的應用進展[J].護理實踐與研究,2015,12(2):21-21, 22.

[5] 孔玉娟.瑞舒伐他汀強化降脂對缺血性腦卒中血脂及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響[J].中國現代藥物應用,2015,9(8):105-106.

[6] 劉玉府,劉春嶺.瑞舒伐他汀強化降脂治療對缺血性腦卒中頸動脈粥樣斑塊的影響[J].中國實用神經疾病雜志,2014,17(17):107-108.

[7] 他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識組.他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發作專家共識[J].中國卒中雜志,2013,8(7):565-575.

[8] 中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議.各項腦血管病診斷要點[J].中華神經內科雜志,1996,29(6):379.

[9] 潘偉,孫耀東.瑞舒伐他汀對腦梗死并CAS斑塊患者的療效觀察[J].山東醫藥,2010,50(37):64-65.

[10]施鐵,趙興勝.瑞舒伐他汀在動脈粥樣硬化中抗炎機制的研究進展[J].醫藥前沿,2016,6(09):8-9.

[11]孫志華,李蘭,賀婕,等.進展性腦梗死患者血清炎癥因子mRNA表達與頸動脈斑塊性質相關性的臨床研究[J].醫學理論與實踐,2016,29(3):283-285.

[12]楊淼.急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化與血清高敏C反應蛋白水平的關系[J].中國實用神經疾病雜志,2009,12(20):3-4.

[13]傅江,楊越,趙軻,等.丹紅注射液對急性腦梗死患者神經功能及血清白細胞介素-6-10水平的影響[J].中國藥物與臨床,2014,14(2):157-159.

[14]王愛民,周穎,肖波,等.腦梗死患者血清高敏C反應蛋白水平的變化及其臨床意義[J].臨床神經病學雜志,2005,18(2):153-154.

[15]畢欣偉,陳立云.缺血性卒中急性期他汀類藥物治療對血清超敏C-反應蛋白影響及預后評價[J].中國現代神經疾病雜志,2014,14(8):717-721.

[16]The European Stroke Organisation.(ESO)executive committee and the ESO writing committee.guidelines for management of ischemic stroke and transient ischemic attack 2008[J].Cerebrovasc Dis,2008,25(5):457-507.

[17]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010,中華神經科雜志,2010,43(2):154-160.

[18]FurieKL,KasnerSE,AdamsRJ,等.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J].stroke,2010,42(1):227-276.

[19]Dugani SB,Akinkuolie AO,Paynter N,et al.Association of lipoproteins, insulin resistance, and rosuvastatin with incident type 2 diabetes mellitus: secondary analysis of a randomized clinical trial[J].JAMA cardiology,2016,1(2):136-145.

(2016-08-14收稿)

The impact of different administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factors and neurological function in patients with ischemic stroke

Jin Lili，Han Xuejuan， Jia Yunpeng， et al.

Department of Neurology, Seventh People’s Hospital of Hebei Province,Dingzhou City 073000

Objective To explore the impact of administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factor and neurofunction in patients with acute ischemic stroke.Methods 120 patients with acute ischemic stroke were enrolled and randomly assigned to four groups according to the numeration table, there were 30 cases in each group. Patients were treated by rosuvastatain in group A within 24 hours , in group B within 36 hours, in group C within 36～72 hours and in group D within 72 hours after stroke onset respectively. Patients’ blood lipid, inflammatory factor, carotid artery atherosclerotic plaque and carotid artery IMT and neurological scoring were evaluated after treatment.Results Patients’ levels of TG, TC and LDL-C in group A were lower than those in the other three groups, and the HDL-C level was higher than those in the other three groups, although the differences were not statistically significant (P>0.05). Patients’ levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-10 in group A were obviously lower those in the other three groups, and the differences of those were statistically significant between group C and group D(P<0.05). After 6 months of treatment, it is found that the IMT value, plaque area, NIHSS score and MRS score of patients were all lower in group A than those in the other three groups, but no significant differences were detected among four groups (P>0.05). No adverse effect occurred in the four groups.Conclusion Early application of rosuvastatin could reduce the inflammatory reaction and improve neurological function in the patients with cerebral ischemic stroke.

Rosuvastatain Stroke Inflammatory factor Neurofunction Early application

073000 河北定州河北省第七人民醫院神經內科[靳麗麗 韓雪娟(通信作者) 賈云朋 馬超 任志學 付紅]

R743.32

A

1007-0478(2017)03-0193-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.006